[发明专利]一种博舒替尼异构体杂质的制备方法

说明书

技术领域：

本发明是药物化学领域，具体涉及一种博舒替尼异构体杂质的制备方法。

背景技术：

博舒替尼化学名为：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，CasNO:380843-75-4,具有下式所示的化学结构。

博舒替尼(Bosutinib，SKI606)由美国惠氏制药公司(WyethPharmaceuticals)研制，是一种强效的蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂。博舒替尼(Bosutinib)于2012年9月4日FDA批准用于慢性、加速或急变期Ph+CML成年患者。商品名：bosulif。大部分CML患者患有被称为费城染色体的基因突变，这导致骨髓产生酪氨酸激酶。这种酶触发骨髓产生过多的畸形不健康的白细胞即粒细胞。粒细胞可以对抗感染。博舒替尼(Bosulif)通过阻断酪氨酸激酶刺激骨髓加速产生畸形不健康的粒细胞的信号而发挥作用。

博舒替尼是一种每天只需给药一次的口服激酶抑制剂类药物，博舒替尼(bosutinib)是SRC和BCRABL双重抑制剂，该药通过抑制Abl与Src信号传导通路而遏制肿瘤细胞的生长。在Ⅰ-Ⅱ期临床研究中，69位伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病(chronicmyelogenousleukemia,CML)或ph+ALL病人用博舒替尼治疗后症状都得到了好转。

发明内容：

为了提高博舒替尼的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种博舒替尼异构体杂质的制备方法，快速，简便，高效的得到杂质对照品，对采用外标法(即杂质对照品法)来严格控制博舒替尼的质量做出贡献。

本发明提供一种博舒替尼异构体杂质(式Ⅰ化合物)的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

a.4-硝基-2-甲氧基苯酚钠为原料与1,3-氯溴丙烷溶于有机溶剂于60-80℃进行反应得到Ⅲ化合物；其中4-硝基-2-甲氧基苯酚钠与1,3-溴氯丙烷的摩尔为1:1.3-1:1.5；溶剂选自：含有5-10％(体积比)水的丁酮或异丙醇混合溶剂，优选含有5％水的异丙醇溶液。

一种更优选的反应过程为：将4-硝基-2-甲氧基苯酚钠(物质的量为单位)以及1:1.3-1:1.5倍量的1,3-溴氯丙烷(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在70-90℃搅拌反应6-10个小时，最后经分离提纯得到式Ⅲ化合物。反应选用的有机溶剂选自：含有5-10％(体积比)水的丁酮或异丙醇混合溶剂，优选含有5％水的异丙醇溶液。

b.式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪溶于有机溶剂于60-80℃进行反应得到式Ⅳ化合物；其中式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪的摩尔为1:2-1:5；溶剂选自：DMF、异丙醇；优选异丙醇。

一种更优选的反应过程为：将式Ⅲ化合物(物质的量为单位)以及1:2-1:5倍量的N-甲基哌嗪(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在60-80℃搅拌反应5-8个小时，最后经分离提纯得到式Ⅳ化合物。反应选用的有机溶剂选自：DMF、异丙醇；优选异丙醇。

c.式Ⅳ化合物溶于有机溶剂与钯碳放入高压反应釜室温加氢反应得到式Ⅵ化合物；其中式Ⅳ化合物和钯碳的质量比例1:0.05-1:0.25；溶剂选自：乙醇、异丙醇；优选异丙醇。

一种更优选的反应过程为：将式Ⅳ化合物(物质的量为单位)以及1:0.05-1:0.25倍量的钯碳(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在高压反应釜室温加氢反应5-8个小时，最后经分离提纯得到式Ⅴ化合物。反应选用的有机溶剂选自：乙醇、异丙醇；优选异丙醇。

d.式Ⅴ化合物与2-腈基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺及原甲酸三乙酯溶于有机溶剂于60-80℃反应得到式Ⅵ化合物；式Ⅴ化合物与化合物2-腈基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺摩尔比为1:1-1:2，式Ⅴ化合物与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1-1:3；溶剂选自：丙醇、异丙醇；优选异丙醇。

一种更优选的反应过程为：将式Ⅴ化合物(物质的量为单位)以及1:1-1:2倍量的化合物2-腈基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(物质的量为单位)，1:1-1:3倍量的原甲酸三乙酯(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在70-90℃搅拌反应24个小时，最后经分离提纯得到式Ⅵ化合物。反应选用的有机溶剂选自：丙醇、异丙醇；优选异丙醇。

e.式Ⅵ化合物与三氯氧磷溶于有机溶剂在回流反应得到博舒替尼异构体杂质；式Ⅵ化合物与三氯氧磷的摩尔比例是1:5-1:10；溶剂选自：乙腈、甲苯；优选乙腈。