[发明专利]有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料(Ti-GO-HA)制备方法及应用。

背景技术

目前，临床上普遍釆用化疗、放疗以及手术来治疗癌症。化疗法药物全身分布广、毒副作用大且易复发。放疗利用癌细胞对放射线敏感的特性，使用高能电磁辐射线杀伤癌细胞并使肿瘤萎缩，但是在临床治疗时正常组织也会受到相应的辐射损伤。外科手术虽可切除肿瘤病灶，但对人体创伤大，且常因为癌细胞已经扩散而导致疗效较差。因此，进一步发展高效低毒的癌症治疗新技术和新方法已经成为全世界医学领域最为关注的课题。

近些年来，随着光敏物质和激光技术的不断发展，作为一种新型的微创疗法，光学治疗受到了研究者的广泛关注。光疗包括光热治疗及光动力学治疗。光动力学疗法(PDT)是一种有效用于治疗恶性肿瘤的新方法，其治疗原理是利用肿瘤组织相比其周围组织选择性低，可摄入和潴留一些染料或药物作为光敏剂，利用激光等作为光源照射光敏剂产生大量的活性氧物质(ROS)，从而有效杀伤肿瘤细胞，达到治疗目的。光热学疗法(PTT)是另一种治疗肿瘤的新方法，因其治疗时间短，治疗效果明显，材料无毒无害，对人体副作用小，因此具有很大的发展潜力。其治疗原理是利用具有高光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，利用靶向性识别技术聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞。

而光敏剂及光热转换剂在肿瘤内的定位及蓄积是决定光学治疗效果的一个重要因素。因此，试图将这些治疗物质定位于肿瘤组织的特定区域，使其能够特异性地杀伤肿瘤细胞，避免对健康组织或器官的损害，优化光疗效果，减小毒副作用。另外，确定光敏剂或光热转换剂到达肿瘤靶部位的时间也是影响治疗效果的一个重要因素。只有在该类物质到达靶部位并蓄积一定量后给予光照才能最大程度的发挥光疗的效果。因此发展成像监测模式下的治疗势在必行。

由于对生物体的毒性较小，光催化效果持久，二氧化钛有望成为一种更加安全的用于肿瘤治疗的新型光敏剂。已有大量实验研究证实二氧化钛在紫外光照射下，对宫颈癌、膀腕癌、白血病、胃癌、肠癌、乳腺癌等多种肿瘤都有一定的杀伤作用，是极有潜力的光动力学治疗材料。然而要实现其临床应用，仍面临诸多挑战，如：能带隙较宽，只能吸收紫外光，对可见及近红外光利用率低；光生电子和空穴易复合；表面光滑，吸附性能差，载药率极低。而氧化石墨烯(GO)有优良的电子传导能力，能实现光生电子-空穴的有效分离，提高光动力学治疗效率；二者复合后，可以作为敏化剂将吸收光谱扩展至可见及近红外光区。另外，GO为单原子层结构，具有较大的比表面积，其两面都可通过较强的物理吸附作用与芳香环类药物非共价结合，从而拥有超高的药物负荷量。同时，利用GO在近红外光下的光热转换特性可以进行肿瘤的光热治疗。

然而未经过处理的GO也有一定的缺点，如生物相容性不好；生理环境下易团聚；不具肿瘤细胞靶向性，难以实现药物的靶向转运及高效、低毒的光疗。所以往往在应用之前对其进行功能化修饰。而透明质酸(HA)是一种天然酸性黏多糖，结构中存在多种活性基团，具有良好的生物相容性和肿瘤靶向性，能改善GO的生物相容性及在水中的分散稳定性，通过受体介导作用，增加病灶区的药物浓度，从而实现肿瘤的靶向治疗。但至今未见有有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料及应用的公开报导。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料(Ti-GO-HA)制备方法及应用，可有效解决兼具热疗及光动力治疗活性、肿瘤细胞靶向性以及良好生物相容性的HA修饰的Ti-GO纳米复合材料(Ti-GO-HA)的制备及实现抗肿瘤的治疗用药问题。

本发明解决的技术方案是，通过水热法合成二氧化钛-氧化石墨烯(Ti-GO)纳米材料，然后透明质酸以亚烷基二胺为连接臂和二氧化钛-氧化石墨烯(Ti-GO)纳米复合材料通过酰胺键化学连接，在水介质中形成纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料(Ti-GO-HA)，具体由以下步骤实现：