[发明专利]双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型

说明书

该专利公开了用于预防和治疗涉及钙或磷酸盐代谢或其它相关疾病的二膦酸盐或二膦酸的自乳化制剂。制剂剂型可以是胶囊，片剂，或其它控制释放药物输送系统，或含有这种二膦酸盐或二膦酸的自乳化制剂的药物器械。本发明的一个主要目的是通过提供自乳化制剂以潜在地改善二膦酸盐或二膦酸化合物的生物利用度，避免胃肠道副作用。

技术领域

本发明涉及了用于预防和治疗关于钙或磷酸盐代谢或其他疾病的二膦酸盐或二膦酸的自乳化制剂，属于医药领域。制剂剂型可以是胶囊，片剂，或其它控制释放药物输送系统，或含有这种二膦酸盐或二膦酸的自乳化制剂的药物器械。

背景技术

二膦酸盐或“双膦酸”被用于涉及骨吸收，钙代谢和磷酸盐代谢，包括疾病的诊断和治疗，包括但不限于，骨质疏松症，佩吉特病，假体周围骨损失或骨溶解，转移性骨病，高钙血症恶性肿瘤，多发性骨髓瘤，牙周病，和牙齿脱落。这类化合物包括1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(羟乙二膦酸，其盐被称为“依替膦酸”)，1，1-二氯-1，1-二膦酸(氯膦酸，其盐是称为“氯膦酸盐”)，3-氨基-1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(帕米膦酸，其盐被称为“帕米膦酸”)，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸(阿仑膦酸，其盐被称为“阿仑”)，6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-二膦酸(奈立膦酸，它的盐被称为”奈立膦酸盐“)，(4-氯苯基)-硫甲烷-1，1-二膦酸(替鲁膦酸，它的盐被称为“替鲁膦酸盐”)，2-(3-吡啶基)-1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸，其盐的被称为“利塞膦酸钠”)，环庚基氨基亚甲基-1，1-二膦酸(英卡膦酸，它的盐被称为“英卡膦酸盐”)，1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)-亚丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸，它的盐被称为“伊班膦酸盐”)，3-(二甲基氨基)-1-羟基亚1，1-双膦酸(奥帕膦酸，它的盐被称为“奥帕膦酸盐”)，[2-(2-吡啶基)-亚乙基]-1，1-二膦酸(吡膦酸酸，盐其被称为“吡膦酸盐”)和1-羟基-2-(1氢-咪唑-1-基)亚乙基-1，1-二膦酸(唑来膦酸，其盐的被称为”唑来膦酸盐“)。

虽然双膦酸盐或二膦酸是有效的治疗作用，药物的口服给药会有是胃肠道不良反应，特别是刺激食道的问题。氨羟二磷酸二钠已与食管溃疡相关联，阿仑酸盐也会导致这个问题，尽管是在较小的程度上。即使是利塞膦纳，因为它的效力较高，可以给予相对低的剂量，但许多患者仍抱怨胃灼热和食管灼烧感。勒夫等。(1994)Osteoporosis International4：320-322；De Groen et al.(1996)，N.Eng.J.Med.335(124)：1016-1021；Castellet al.(1996)N.Eng.J.Med.335(124)：1058-1059；and Lieberman et al.(1996)N.Eng.J.Med.3(124)：1069-1070.)。尽管已经做了努力研究来减少二膦酸盐的胃肠道不良反应，还是有改善含有这类活性药物剂型的持续需求，以达到减小不期望的副作用和提高患者的依从性。

所述二膦酸盐或双膦酸是易溶于水的，在小肠的pH值中具有很强的极性结构和强的负电荷，也会与钙离子和其他二价阳离子在肠腔形成不溶性的配合物。所有这些特征导致了双膦酸盐或二膦酸非常低的口服生物利用度的问题。在大多数情况下，二膦酸盐或二膦酸的生物利用度通常为小于1％和高度可变不一致。

下列参考文献可以为本发明提供有用的背景信息：

美国专利号4621077描述双膦酸作为治疗剂，所述酸包括阿仑，二氟甲烷双膦酸，和5-氨基-1-羟基戊烷-1，1-双膦酸。

美国专利号5358941和5681590描述的二膦酸和盐的立即释放片剂，可用于涉及钙或磷酸盐代谢，例如，治疗和预防骨吸收，尤其骨质疏松症，佩吉特病，恶性高钙血症和转移性骨病疾病紊乱的治疗。

美国专利号7704977 B2描述双膦酸盐以组合方式包括二膦酸盐与一种增强剂的口服剂型，以提高肠丙递送双膦酸酯。所述固体口服剂型是优选的控释剂型形式，如延迟释放剂型。