[发明专利]一类基于壳聚糖的多功能性止血微球

说明书

技术领域

本发明涉及一类基于壳聚糖的多功能性止血微球，属于功能性高分子材料合成及应用领域。

背景技术

在突发事故或急救中，对伤员动脉大出血快速而有效的止血，对于提高急救效果和存活率意义重大。由于传统止血敷料止血性能有限，开发新型止血敷料，达到对动脉喷射状出血快速而有效的止血，同时保证其优异的综合性能，是目前材料工作者和医学工作者共同面临的一个挑战。美军装备的壳聚糖敷料和沸石敷料都对动脉喷射状出血具有良好止血效果，成为士兵的必备装备，曾创造了在伊拉克和阿富汗战争中受伤士兵存活率超过90％的记录。但单纯由壳聚糖组成的壳聚糖敷料在创面具有一定的溶解性，吸水保水性能不佳，影响其止血性能；由火山灰提取物制备而成的沸石敷料易引起创面表面的灼伤，且易进入人体循环系统，有造成血栓的风险。

具有良好亲水性能的聚合物微球材料，含有微交联的网状结构，既可吸收水分，又可将水分保持于其结构中。将此类微球应用于出血创面时，可对出血的血液中的水分高效浓缩，对红细胞有聚集、粘附促凝效果，可激发凝血因子活性，膨胀后其具有保持水分的优异效果，可对创面具有良好的粘附和密封作用；特别值得关注的是，微球状止血材料不受创面结构影响，可在创面中紧密堆积，对特殊结构创面可保持良好的压迫止血效果，在大出血止血中有其独特的优势。尤其是采用天然高分子材料或可降解性合成高分子制备的微球材料，具有良好的降解吸收性能，可很好地满足体内止血的需要，具有重要应用前景。

专利CN201410621755.3和CN201210544025.9中介绍了含有淀粉的止血微球的制备方法。但淀粉存在容易霉变的缺陷，保质期较短；且此类微球不存在抗菌性能。

从虾蟹等甲壳类动物的外壳中提取出的天然高分子材料衍生物壳聚糖具有良好的生物相容性、生物可降解性、不具免疫原性、无毒性等优异性能，特别是由于其优异的止血性能，抑菌性能以及组织修复效果，在医用敷料、药物载体等领域具有良好的应用效果。专利CN201510044381.8介绍了一种含有海藻酸钠和壳聚糖衍生物的止血微球的制备方法，可提高止血微球的抗菌性能，防止微球的霉变。但壳聚糖的抑菌性能有限，无法对微球所使用的创面产生良好的抗菌、消炎作用。

此外，无论是淀粉类微球，还是海藻酸钠和壳聚糖衍生物类止血微球，均采用化学交联剂或高价阳离子复合作用进行交联。这些交联剂的引入，易增大作为体内使用的止血微球的毒副作用。一定结构的壳聚糖改性季铵盐衍生物具有良好的温敏性能，将其用于温敏性水凝胶的制备已有较多的报道。但在乳液体系中，利用壳聚糖改性的季铵盐的温敏交联性能，无法获得均匀分散的止血微球。

本发明利用具有良好温敏凝胶特性的壳聚糖改性季铵盐衍生物，同时使用具有良好亲水性能的可降解聚合物的两亲性衍生物，将两种物质在乳液液体内复合后，通过温敏交联作用，可制得具有单一分散性质的止血微球。同时，在复合过程中加入抗菌剂，制备了一种具有良好抗菌性能、亲水性能、止血性能的壳聚糖衍生功能性止血微球，并建立了其制备方法。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有的止血微球材料容易霉变，制备过程采用化学交联剂，抗菌性能有限，亲水膨胀性能不好等问题，提出通过壳聚糖季铵盐与亲水性可降解性聚合物的两亲性衍生物混合，采用乳化温敏内凝胶法制备一种性能优异的，具有可降解性，抗菌性能及良好亲水膨胀性能的止血微球材料的方法。

本发明利用壳聚糖季铵盐衍生物与亲水性可降解性聚合物的两亲性衍生物混合，并加入具有良好抗菌性能的小分子化合物，通过乳化温敏内凝胶法制备获得了一种多功能性止血微球材料。这类止血微球材料可作为动脉大出血及各种体内出血的快速止血敷料，具有重要的临床应用价值。

本发明的一类基于壳聚糖的多功能性止血微球，其具体制备方法如下：

将壳聚糖季铵盐和亲水性聚合物的两亲性衍生物按照大于质量比1:1的比例关系混合后加入水中，在搅拌作用下使其完全溶解，得到混合溶液A，壳聚糖季铵盐/亲水性聚合物的两亲性衍生物混合物在混合溶液A中的质量浓度为0.1～10％；然后向混合溶液A中加入0.001～1.0倍壳聚糖季铵盐质量的促进剂和0.001～0.5倍壳聚糖季铵盐质量的抗菌剂，形成混合溶液B；再将混合溶液B与油相以质量比为0.5:9.5～9.5:0.5混合，同时加入0.001～0.05倍混合溶液B质量的乳化剂，在30～90℃下以5转/分钟～1000转/分钟的速度搅拌反应0.5～12小时；最后向反应体系中加入沉淀剂，沉淀产物，过滤，并用沉淀剂洗涤沉淀产物，经过滤、干燥、灭菌后获得最终产物。