[发明专利]一种3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯的合成方法。

背景技术

3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯是一种白色固体，CAS号是90326-62-8，是比较重要的医药中间体。文献报道的合成方法是从2,5-二甲基溴苯为原料通过NBS对两个甲基进行四溴代，水解成2-溴对苯二甲醛，歧化反应生成3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸，与重氮甲烷反应得到目标产品（JournalofOrganicChemistry;vol.29;(1964);p.2034-2036）。该合成方法需要四溴取代，需要进行光反应，整个反应需要特别装置，而且反应时间长，难纯化；并且在反应过程中的用到了重氮甲烷，该物质毒性很大，易爆，在实验室中需要现场制备，存在着很大的安全隐患。本发明的目的是寻找一条安全稳定的合成方法来规避目前反应路线所存在的问题。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种替代的3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯的合成方法。本发明以易得的3-溴4-甲基苯甲酸的甲基为起始原料经溴化反应生成中间体3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸，3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸然后在硝酸银作用下生成3-溴-4-醛基苯甲酸再经过酯化、还原得到3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯，总收率在30%左右。

根据本发明的一个方面，本发明是通过以下技术方案实现上述目的的。一种本发明所述3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯的合成方法，以3-溴4-甲基苯甲酸为起始原料经溴化反应、水解反应、酯化反应、还原反应生成目标产物3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯：具体包括以下步骤

（1）3-溴-4-甲基苯甲酸溴化反应，反应方程式如下：

3-溴-4-甲基苯甲酸在四氯化碳溶剂中在自由基引发剂和溴代丁二酰亚胺的存在下回流反应48小时生成中间体3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸，其中N-溴代丁二酰亚胺用量为3-溴4-甲基苯甲酸重量的1.9倍，所述自由基引发剂为过氧苯甲酰或偶氮二异丁氰；

（2）3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸的水解反应，反应方程式如下：

3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸加入到乙醇溶液中，升温后滴加硝酸银溶液得到中间体3-溴-4-醛基苯甲酸，3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸与硝酸银用量重量比为1:1.2-1:2；

（3）3-溴-4-醛基苯甲酸的酯化反应，反应方程式如下：

3-溴-4-醛基苯甲酸溶于DMF中，在碳酸钾的存在下与碘甲烷室温反应2小时生成3-溴-4-醛基苯甲酸甲酯，其中碳酸钾用量与碘甲烷用量比为每克碳酸钾需要2.5mL碘甲烷，碳酸钾用量与3-溴-4-醛基苯甲酸用量比为每克碳酸钾需要1.31g～1.44g3-溴-4-醛基苯甲酸；

（4）3-溴-4-醛基苯甲酸甲酯的还原反应，反应方程式如下：

3-溴-4-醛基苯甲酸甲酯溶于甲醇中，用硼氢化钠还原后经淬灭、浓缩、萃取、洗涤、干燥、浓缩、柱层析纯化得3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯，其中每克3-溴-4-醛基苯甲酸甲酯需要消耗0.129～0.121g硼氢化钠。

优选的，3-溴-4-甲基苯甲酸溴化反应中，自由基引发剂为3-溴-4-甲基苯甲酸重量百分比的0.5%-38%，回流反应48小时后冷却至室温，过滤，虑饼用四氯化碳洗涤，合并滤液后旋干得3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸。

优选的，3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸的水解反应中，3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸加入到乙醇溶液中，升温50度后滴加硝酸银溶液，加完后加完后保温55度反应1小时，所得溶液经过脱溶，用石油醚打浆，过滤得到中间体3-溴-4-醛基苯甲酸。

优选的，3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸的水解反应中，中间体3-溴-4-醛基苯甲酸粗品用DMF溶解，加入碳酸钾和碘甲烷，室温反应2小时，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤后干燥得3-溴-4-醛基苯甲酸甲酯。

优选的，3-溴-4-醛基苯甲酸甲酯的还原反应中，3-溴-4-醛基苯甲酸甲酯用甲醇溶解，加入冰浴冷却至0度，控制温度小于5度，分批加入硼氢化钠，加完后缓慢升至20度反应1小时，缓慢加入水，减压旋去甲醇，再加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，旋干后经柱纯化后得到3-溴-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯产品。

与现有技术相比本发明具有如下优点：

1）避免了光照反应，简化了整个反应的反应过程及后处理过程；