[发明专利]一种奥贝胆酸晶型I及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及奥贝胆酸(Obeticholic Acid)的晶型I(如下图)及其制备方法；其制备方法包括以下步骤：形成奥贝胆酸在有机溶剂中的溶液，所述有机溶剂选自卤代烷烃或酯，挥发至干，得到所述的晶型I；与奥贝胆酸已知的固态形式相比，本发明的新晶型在稳定性，工业化生产等方面具有优势；本发明还涉及所述新晶型I的药物组合物及在制备用于治疗和/或预防FXR介导调节障碍、心血管疾病或胆汁淤积性肝病，及高HDL胆固醇、高甘油三酯和纤维变性疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及一种奥贝胆酸晶型I，还涉及所述晶型I的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

奥贝胆酸，是一种法尼醇X受体(farnesoid X receptor)强效激动剂，在调节胆汁酸水平中发挥作用。动物试验已证明其改善胰岛素抵抗(IR)和减轻肝脏脂肪含量的作用。后期临床试验表明，奥贝胆酸对主要发生在中年妇女中的一种罕见肝脏疾病体征有明显的改善，降低了患者的肝移植需求及死亡风险，另外，其还用于治疗非酒精性脂肪肝炎。

奥贝胆酸是一种鹅脱氧胆酸衍生物，其化学名称为6-乙基鹅去氧胆酸，英文名称为Obeticholic Acid，又名OCA，其结构式如下：

在药品处方前研究阶段，常常需要根据药物的性质以及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。药物固体形态的不同会导致理化性质，如稳定性、溶解度、溶出度、吸湿性等的不同，进而影响其药效和药理毒理作用，药物固体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素，因此需要寻找一种稳定性高的奥贝胆酸晶形。

专利文献WO2013192097A1公开了奥贝胆酸的晶形1(无定型)、晶形A、晶形C、晶形D、晶形F和晶形G，其中晶形A、C、D为含有水和一定范围有机溶剂的混合型水合物/溶剂化物的晶形，上述晶型仍存在稳定性较差的的问题，晶形F、G制备过程中使用硝基甲烷、乙腈等溶剂，污染环境。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种奥贝胆酸新晶型I。本发明涉及的晶型I具有稳定性更高的特点。本发明还涉及所述晶型I的制备方法、其药物组合物和用途。

根据本发明的目的，本发明提供奥贝胆酸的晶型I是一个无水物，其结构式如下所示：

在本发明的一个实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.1±0.2°、5.4±0.2°、6.3±0.2°、12.7±0.2°、16.7±0.2°和19.4±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.2±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°、6.3±0.2°、9.4±0.2°、10.2±0.2°、12.5±0.2°、12.7±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°和19.4±0.2°。

在本发明更优选的一个实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型I的单晶，在100K的温度下进行测量，具有以下的单晶晶胞参数：轴长为二面角为α＝92.788(2)°，β＝90.398(2)°，γ＝97.281(2)°；空间群：P1(1)；每个晶胞内含8个奥贝胆酸分子；晶胞体积为晶胞密度为0.825505g/cm³；Flack参数为0.018(136)。