[发明专利](2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及胺盐化合物的不对称合成和手性拆分方法，特别涉及一种制备(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的方法。

背景技术

丙型肝炎病毒（HCV）感染是一个引人注目的人的医疗问题，HCV是公认的非甲非乙型肝炎，在全球范围内，估计3%人的血清中含有病原体，仅在美国可能有近四百万的人感染。WO0218369披露了一种蛋白酶抑制剂的化合物，在特定的丝氨酸蛋白酶抑制剂中，可以有效治疗丙型肝炎病毒感染。同时披露了其中的这些中间体化合物的制备方法，但是对这些化合物的制备仍然需要一个更加经济环保的工艺。

目前特拉匹韦为治疗丙型肝炎的一个有效新药。因此(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐作为合成特拉匹韦的重要中间体就被人广泛关注。

现有技术中制备（3S）-3-氨基丙基-2-羟基己酰胺的方法主要有以下4条路线：

路线1：WO0218369公开了以α-氨基羧酸为原料，经过酰胺化，还原，氰基加成，还原水解成α-羟基-β-氨基羧酸，氨基保护，酰胺化，脱保护制备（3S）-3-氨基丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下所示：

该路线使用了剧毒品氰化钾，且所用的原料Boc保护的L-正缬氨酸及试剂氢化铝锂价格昂贵，因此不适合工业化大生产。

路线2：WO2006130628公开了以α-氨基羧酸为原料，经过酰胺化，还原成醛，醛与环丙基异腈加成还原，羟基保护基水解，然后用盐酸脱保护反应生成（3S）-3-氨基丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：

该路线中的重要原料环丙基异腈难以购买且自行合成困难，为生产带来了不利影响，也难以实现工业化。

路线3：CN103342656B公开了以2-氧代己酸乙酯为原料，通过不对称加成，还原，水解，脱保护，缩合，还原得到（3S）-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：

该路线用到了1,8-二氮杂双环【5,4,0】十一碳-7-烯作为手性诱导，和N-溴代丁二烯酰亚胺反应生成了手性内酰胺，很有创新性，但是1,8-二氮杂双环【5,4,0】十一碳-7-烯价格昂贵，且下一步还原内酰胺到胺，需要用类似氢化铝锂的强还原剂，难度高，安全风险大且收率低，不适合工业化生产。

路线4：CN103288671B公开了以山梨酸叔丁酯为原料，通过不对称加成，脱保护基，缩合，氢化得到（3S）-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：

该路线用手性胺锂盐诱导加成生成手性胺，同样非常具有创新性。且反应步骤短，路线设计优。缺点为最后一步用到了钯催化，产品中会有钯残留过高的风险。

现有技术中制备(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的方法主要有以下3条路线：

路线1：WO2007109023公开了以2-己烯酸为原料，与环丙胺酰胺化，然后双键氧化成环氧，用叠氮化钠开环生成α-羟基-β-叠氮基酰胺，还原叠氮基为氨基，再经过拆分得(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：

该路线中采用了危险品叠氮化钠开环氧，给安全带来了不利影响，且DCA去氧胆酸成本很高，不适合工业化大生产。

路线2：WO2009114633A1公开了以手性氨基酸为原料，经过氨基上保护，水解，缩合，氰基加成，水解，拆分，缩合，脱保护得到(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：

该路线使用了剧毒品，且步骤太长，总收率太低，因此不适合工业化大生产。

路线3：WO2013189978A1公开了以(E)-2-己烯醛为原料，通过不对称环氧化，氧化，叠氮开环，缩合，还原得到(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：

该路线很有创新性，但是使用到了剧毒品叠氮化钠，且氧化反应较多，危险性较大，不适合工业化大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，主要解决现有制法存在的原料不易得，使用了剧毒品或收率太低，成本高、不利于工业化放大生产等诸多技术问题。