[发明专利]含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及索拉非尼衍生物，具体地指一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。

索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)是拜尔和Onyx PHarmaceuticals公司开发的一种新型的的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。

近几年，索拉非尼衍生物及相关报到急剧增加。其中，BMS-794833，作为Met/VEGFR2双重抑制剂，其IC₅₀分别为1.7nM/15nM，目前处于临床I期。其与索拉非尼的主要区别在于双芳基脲部分，BMS-794833是将双芳基脲用苯基氧代四氢吡啶酰胺替换，用氨基吡啶替换吡啶N-甲基甲酰胺。Cabozantinib(XL 184,BMS-907351)(Mol.Cancer Ther.2011,10,2298.)是一种有效的VEGFR2抑制剂，，在无细胞试验中IC₅₀为0.035nM，也能有效抑制c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC₅₀分别为1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。其是将索拉非尼的吡啶环用喹啉替代，用N'，N-二苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺替换索拉非尼的双芳基脲结构得到。Foretinib(GSK 1363089)是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met和KDR作用最强，在无细胞试验中IC₅₀分别为0.4nM和0.9nM。对Ron，Flt-1/3/4，Kit，PDGFRα/β和Tie-2作用效果稍弱，对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。目前处于临床Ⅱ期。其与Cabozantinib的主要区别在于喹啉环侧链以及苯氧基上是否有卤素。Sorafenib，BMS-794833，Cabozantinib，Foretinib结构见式一。

式一：一些已报道化合物结构

本发明中，我们以索拉非尼为先导化合物，将双芳基脲用苯基吡啶酰胺或嘧啶酰胺替换，设计合成一系列含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，其具有良好的抗肿瘤作用，大部分化合物具有与索拉菲尼相当的抗肿瘤活性，部分化合物的生物活性优于索拉菲尼，具有潜在的开发价值，有望开发出候选抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明提供一种如通式所示的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，通式如下：

其中：

R为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；

A环为6元杂环，其中X、Y、Z、W、M独立地为C、N、O或S，A环上任意位置被芳环或杂环Ar取代；

Ar为苯基、萘基、5～10元杂芳基、5～10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1～3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R¹取代；