[发明专利]替加环素在制备抗胶质瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及替加环素在制备抗胶质瘤药物中的应用。

背景技术

胶质瘤是目前我国最常见的一种原发恶性脑肿瘤。根据国内50组综合统计资料表明，胶质瘤占颅内肿瘤的35.26％～60.96％，平均44.69％，且近年来发病率呈逐年增加的趋势。由于大多数胶质瘤呈浸润性生长及恶性变的特征，与周围脑组织边界不清，很难通过手术彻底清除。目前针对术后残留的胶质瘤细胞，主要采用放疗、化疗等措施来加以杀灭，然而这些术后残留病变对放疗、化疗等措施表现出显著地抵抗性，往往导致肿瘤复发，患者预后不佳。尽管近10年胶质瘤的综合治疗在手术、放疗、化疗、生物治疗等方面取得了一系列进展，但治疗效果仍无法令人满意，胶质瘤患者的平均生存期仍然较短，2年生存率不足30％，5年生存率不足5％。因此，仍旧需要新的有效治疗策略和治疗药物。

替加环素(Tigecycline),商品名泰格(Tygacil)，2005年由美国食品及药品管理局(FDA)批准上市的第一种甘氨环素类抗生素，其由米诺环素(一种半合成的四环素)衍生而来，化学名为：(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4,7-双二甲氨基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。目前临床上替加环素是作为一种广谱抗生素使用，其与四环素类抗生素在结构、功能及作用机制上具有很大的相似性。另外，过去的研究表明，在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等一些前期临床的肿瘤模型中，一些四环素类抗生素如多西环素、米诺环素等具有一定的抗癌效果，但针对替加环素在胶质瘤上的抗癌效果仍然是未知的。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供替加环素在制备抗胶质瘤药物中的应用，扩大了替加环素的应用范围。本发明通过以下技术方案来实现所述目的：

1、替加环素在制备抗胶质瘤药物中的应用。

2、替加环素在制备抗脑星形胶质母细胞瘤药物中的应用。

3、替加环素在制备抗神经胶质细胞瘤药物中的应用。

4、替加环素在制备抑制胶质瘤细胞增殖的药物中的应用。

优选的，所述胶质瘤细胞为GL261、U87、U251或U118细胞。

优选的，将胶质瘤细胞阻滞在G₁期。

肿瘤细胞最主要的特征是持续不断地增殖，原因之一就是肿瘤细胞周期的不停滞性。细胞周期分为G₁期(DNA合成前期)、S₁期(DNA合成期)、G₂期(DNA合成后期)、M期(分裂期)四个时期，并存在G₁/S、S/G₂、G₂/M三个调控点，其中G₁/S是细胞周期关键调控点，一旦调节此控点的基因过度表达将导致细胞增殖失控。本发明发现替加环素主要通过上调Mir-199b-5p从而抑制Hes1蛋白表达，进一步抑制AKT/ERK信号通路激活从而抑制cyclineD1/CDK4复合物的形成，使细胞停滞在G₁期，导致细胞周期G₁/S阻滞，进而起到对恶性胶质瘤的抵抗作用，该效应在胶质瘤动物模型实验中也进一步得到证实。

本发明的有益效果在于：本发明公开了替加环素在药物领域的新用途，不仅扩大了替加环素的应用范围，提高了其应用价值，给恶性胶质瘤的治疗带来了新的希望，还有助于进一步开发新的药物，比如以替加环素为先导化合物，通过结构修饰或改造，或有望进一步提高其活性或降低副作用。

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图，图中GL261、U87、U251及U118为胶质瘤细胞系，而SVGP12为永生化的人正常星形胶质细胞系，Astrocyte则为原代培养的大鼠星形胶质细胞。

图1CCK-8法检测细胞增殖实验结果；

图2BrdU标记法检测细胞增殖实验结果；

图3软琼脂克隆形成实验的增殖实验结果；**表示与对照组(control)比较p＜0.01；

图4流式细胞仪检测细胞凋亡和细胞周期结果；A为流式细胞仪检测细胞凋亡结果；B为流式细胞仪检测细胞周期结果；

图5免疫印迹检测凋亡和细胞周期相关蛋白；A为免疫印迹实验检测凋亡相关蛋白结果；B为免疫印迹实验检测细胞周期相关蛋白结果；

图6miRNA芯片结果；