[发明专利]一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法。

背景技术

LCZ696是由诺华公司开发出的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂，该药结合了缬沙坦和AHU-377等两种组份，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而AHU-377可阻断威胁降低血压的2中多肽。现有技术中生产LCZ696采用的是晶种法，晶种法的生产条件比较苛刻，合成工艺也较为复杂，成品率低。

发明内容

本发明提出了一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，以解决现有技术中LCZ696制备所存在的工艺复杂、条件苛刻和成品率低的问题，具有工艺简单和操作容易的优点。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，首先制备缬沙坦(Valsartan)、AHU-377或AHU-377钙盐，接着将两者混合搅拌以制备LCZ696，缬沙坦(Valsartan)的制备路线为：

AHU-377的制备路线为：

优选的，缬沙坦(Valsartan)的具体制备步骤如下：

步骤1)、5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)的制备

叠氮化钠(NaN₃)与2-氰基-4'-甲基-联苯(V-1)的摩尔比为1.2～1.4:1，反应温度为加热至回流，反应时间为1～36h，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，催化剂为三乙胺盐酸盐、氯化三乙基苄基铵、溴化四丁基铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种；

步骤2)、1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-3)的制备

三苯基氯甲烷与5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)的摩尔比为0.8～1.2:1，反应温度为40～60℃，反应时间为1～10h，反应体系中添加有丙酮和浓度为6～10％的NaOH溶液；

步骤3)、1-三苯甲基-5-(4'-溴甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-4)的制备

1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-3)、N-溴-丁二酰亚胺(NBS)和偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比为4～5:4～5:1，反应温度为加热至回流，反应时间为1～10h，反应体系中添加有四氯化碳；

步骤4)、L-缬氨酸苄酯盐酸(V-6)的制备

苄醇、L-缬氨酸(V-5)和二氯亚砜的摩尔比为1.5～3:1:0.2～0.5，反应温度为40～80℃，反应时间为25～36h；

步骤5)、N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-7)的制备

1-三苯甲基-5-(4'-溴甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-4)和L-缬氨酸苄酯盐酸(V-6)的摩尔比为1:1.3～1.6，反应温度为40～80℃，反应时间为18～26h，反应体系中添加的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚，反应体系中添加的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾；

步骤6)、N-(1-氧戊基)-N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-8)的制备

N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-7)、1,3-二溴-5,5-二甲基海因(二溴海因)和正戊醛的摩尔比为1:0.5～1.6:1～5，反应体系添加的有机溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、石油醚或四氢呋喃；

步骤7)、缬沙坦(Valsartan)的制备

N-(1-氧戊基)-N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-8)水解所采用的酸性水溶液为25～37wt％的盐酸，10～20wt％的硫酸水溶液或20～50wt％的磷酸水溶液，水解反应温度为60～80℃，反应时间为18～24h；水解后脱除保护基所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。