[发明专利]一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸多塞平的技术领域，尤其涉及一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的方法。

背景技术

盐酸多塞平，化学名称为N,N-二甲基-3-二苯并(b，e)-噁庚英-11(6H)亚基-1-丙胺酸盐的顺反异构体的混合物。其CAS号为1229-29-4，结构式为

盐酸多塞平是用十治疗抑郁症及焦虑性神经症的药，其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好，生物利用度为13-45％，半衰期(t_1/2)为8-12小时，表观分布容积(Vd)9-33L/kg。主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏排泄，老年病人对本品的代谢和排泄能力下降

中国专利CN102924486A公开了一种盐酸多塞平的制备方法。该方法包括C-N偶联反应，即使用Ni(OAc)₂/PPh₃体系将胺基化合物接到。虽然该步骤的反应的催化剂Ni(OAc)₂较为廉价易得，但是该步反应的收率较低，且产品的纯度较低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的合成方法，经该方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。

一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的方法，包括以下步骤：

(1)将苯酐以硼氢化钠为还原剂于吡啶溶剂中进行还原反应，得到苯酞(化合物H)，反应式如下，

(2)将化合物J与苯酚在甲醇钠的醇溶剂中进行取代反应，得到化合物I，反应式如下，

(3)将所述化合物I在无水氯化铝的催化下在DMSO溶剂中进行环化反应，得到6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)，反应式如下，

(4)将6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)与3-氯丙烷基叔丁基醚(化合物B)在加入镁粉且以吡啶和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应，得到羟基类化合物(化合物C)，反应式如下，

(5)向所述羟基类化合物在强碱的醇溶剂中加热进行消除反应，得到烯烃类化合物(化合物D)，反应式如下，

(6)将所述烯烃类化合物在氢卤酸下进行亲核取代反应，得到卤代物(化合物E)，反应式如下，

其中，化合物E中X为—Cl、—Br或—I；

(7)将所述卤代物同二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中下进行亲核取代反应，得到多塞平(化合物F)，反应式如下，

(8)将所述多塞平同盐酸进行中和反应，得到柳氮磺吡啶(化合物G)，反应式如下，

前述，步骤(1)所说的还原反应，硼氢化钠具有较好的选择性，能够只还原苯酐中的一个羰基成亚甲基。较好地，硼氢化钠的用量可为0.5～1.5，以苯酐的质量为1计；吡啶的用量为3～10，以苯酐的物质量为1计。较优地，分子内脱水反应的温度可以为100～120℃，反应的时间可以为8～12h。

前述，步骤(2)中，由于苯酚的酚羟基还可与苯酞进行酯交换反应而开环，为了弥补苯酚因该反应所导致的消耗，苯酚较佳地为过量，例如两者的比例可以为1:1.05～1.15。于本发明中不对取代反应的温度和时间做限定，例如温度可为50～60℃，于此温度下取代反应的时间可以为3～6h。甲醇钠的醇溶剂用量较好地为3～10，以邻卤甲基苯甲酸甲酯与苯酚的总质量为1计。甲醇钠的醇溶剂的具体组成在此不做限定，其组成对反应的收率等无明显影响。

前述，步骤(3)中，该环化反应为苯甲酸基与异苯环发生苯环上的亲电取代。较好地，环化反应的温度为95～105℃，环化反应的时间为6～12h。五氧化二磷的用量可以为1.1～1.3，以化合物I的物质为1计。环己烷的用量可以为4～10，以化合物I的质量为1计。

步骤(4)的亲核加成反应，首先3-氯丙烷基叔丁基醚在吡啶和/或无水乙醚为溶剂中同镁粉发生反应生成Grignard试剂，即然后Grignard试剂中的3-丙烷基叔丁基醚的碳负离子与采用S_N2机理对6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮上的羰基进行进攻以发生加成。