[发明专利]长非编码核糖核酸uc.48+小干扰核糖核酸在制备糖尿病并发神经病理痛药物中的应用

说明书

长非编码核糖核酸uc.48+小干扰核糖核酸在制备糖尿病并发神经病理痛药物中的应用，实验证实NONRATT021972小干扰核糖核酸可降低背根神经节神经元P2X3受体的表达，降低糖尿病大鼠背根神经节细胞炎性因子—肿瘤坏死因子(TNF‑α)的生成，抑制背根神经节的伤害性信息传递，减轻神经损伤及炎性物质的伤害剌激，减轻2型糖尿病神经病理痛大鼠的痛行为，可应用于制备糖尿病并发神经病理痛、糖尿病并发神经损伤相关疾病、糖尿病并发感觉神经炎性疾病的药物。

技术领域

本发明涉及糖尿病并发神经病理痛药物用途发明领域。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一组代谢性临床综合征，随着社会的发展和人们生活水平的提高糖尿病的患病率逐年升高，在发达国家糖尿病患病率已达3％-7％，成为仅次于癌症、艾滋病、心脑血管病之后第4位需要优先考虑的疾病，已成为世界第5位死亡主因。糖尿病分为1型(胰岛素依赖性)和2型(非胰岛素依赖性)糖尿病。据估计，全球六个人里面就有一个人处于患糖尿病并发症的危险中。我国糖尿病人群的构成以2型糖尿病为主，占糖尿病人群的90％以上，严重影响着人民健康和社会发展。糖尿病神经病变是常见的糖尿病并发症之一，其最常见的神经病变类型是周围神经损伤，如手，足。糖尿病是低度炎性疾病，炎性物质可加重糖尿病并发神经损伤。糖尿病并发的周围神经病变以感觉异常为主，其中以疼痛最痛苦、最显著。临床多见于血糖控制不佳的患者，常表现为远端肢体自发性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛(如烧灼感、蚁走感或针刺感)等，对于这些异常性感觉的治疗方法很局限，严重时导致终身残疾。因此，对于糖尿病神经病理痛的防治工作已成为糖尿病研究领域的热点和重点。

在19世纪70年代初Burnstock提出“嘌呤能神经学说”后，作为神经递质的ATP的研究工作倍受关注。嘌呤类物质包括三磷酸腺苷(ATP)以及其代谢产物二磷酸腺苷/一磷酸腺苷(ADP/AMP)和腺苷等均参与信息传递。胞外核苷酸的受体称为P2受体，ATP及其类似物作用于P2受体。P2受体分为配体门控性离子通道型受体(P2X受体)和G蛋白偶联型受体(P2Y受体)。目前已克隆出7种P2X受体亚型(P2X₁、P2X₂、P2X₃、P2X₄、P2X₅、P2X₆、P2X₇)和8种P2Y受体亚型(P2Y₁、P2Y₂、P2Y₄、P2Y₆、P2Y₁₁、P2Y₁₂、P2Y₁₃、P2Y₁₄)。疼痛、伤害性剌激使损伤细胞、应激细胞和感觉神经末梢释放大量ATP，ATP及其作用的P2X受体涉及痛觉及伤害性信息在初级感觉神经元的传递。其中主要是P2X₃受体参与初级感觉神经元的痛觉及伤害性信息传递。基因敲除P2X₃受体或应用选择性P2X₃受体拮抗剂A317491可降低P2X₃受体的表达减轻模型动物神经病理痛痛行为。

随着基因组测序计划的完成以及新一代深度测序技术的应用，人们发现哺乳动物细胞中多于95％的转录序列为非编码核糖核酸(noncoding RNA,ncRNA)。非编码RNA是一类不编码蛋白质但具有生物学调控功能的RNA分子，它可通过参与mRNA的稳定和翻译水平的调节、蛋白质的运输、RNA的加工和修饰以及影响染色体的结构等机制，调控生物体的基本生命活动，同时与一些重要疾病的病理生理过程相关。非编码RNA包括短非编码核糖核酸(包括siRNA、miRNA、piRNA)和长非编码核糖核酸(long non-coding RNA,lncRNA)。长度大于200个碱基(200nt)为长链非编码RNA(lncRNA)。目前长度小于50个核苷酸的非编码RNA(如microRNA、siRNA和piRNA)等的研究已取得突破性进展，但对具有功能的长非编码RNA的研究不多。

发明内容