[发明专利]ORP4L在制备治疗急性髓性白血病产品中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及氧化固醇结合蛋白相关蛋白4L(Oxsterolbindingprotein-relatedprotein4L，ORP4L)的新用途，特别是涉及以ORP4L作为靶点在制备治疗急性髓性白血病产品中的应用。

背景技术

白血病是一类起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病(Mandavilli,A,Nature,2013)，据统计，目前全球每年大约有35万人死于白血病。因此，白血病已成为目前威胁人类健康的主要恶性肿瘤。白血病干细胞(1eukemiastemcells，LSC)是白血病患者体内存在一群极微量的细胞群，约占所有白血病细胞的0.1％～1％。LSC最早发现于急性髓性白血病(AML)并已得到广泛的认可(Bonnet,D.,etal.Naturemedicine,1997)。无论在长期的细胞培养中还是动物模型体内，LSC均可引起并维持白血病(Bonnet,D.,etal.Naturemedicine,1997)；同时，与白血病细胞不同，95％以上的LSC处于G0期的“休眠”状态(Guzman,M.L.,etal.Blood,2001)，这些细胞对传统的细胞周期性化疗药物不敏感，留存的LSC通过自我复制(Renewal)使白血病患者的复发率升高(Ravandi,F.,etal.ClinCancerRes,2006)。因此，寻找LSC独特的自我保护机制，靶向杀灭LSC是彻底治愈白血病的重要途径。

(1)LSC通过氧化磷酸化获取能量

肿瘤细胞需要大量的能量供应来满足快速增殖的需求(Moreno-Sanchez,R.,etal.TheFEBSjournal,2007)。哺乳动物细胞的能量供应主要源于线粒体的氧化磷酸化。肿瘤细胞通过基因重新编程，具有独特地代谢方式，即使在血氧充足条件下，实体肿瘤细胞也主要通过有氧糖酵解获得所需能量，这就是著名的“Warburgeffect”(Warburg,O.Science,1956)。然而，与大多数肿瘤细胞不同，最新研究发现LSC仅仅依赖线粒体氧化磷酸化获取细胞所需的所有能量，靶向抑制LSC线粒体的能量供应能有效地杀灭LSC(Lagadinou,E.D.,etal.Cellstemcell,2013)。结果提供了人们理解LSC能量代谢和平衡的重要途径。因此，寻找独特地调控LSC氧化磷酸化代谢的关键分子，通过阻断LSC细胞的能量供应是目前靶向杀灭LSC细胞、治疗白血病的新的有效途径。然而，调节并控制LSC氧化磷酸化、维持其正常能量供应的蛋白分子还需要进一步研究发掘。

(2)ORP4L选择性高表达于LSC，并控制LSC细胞氧化磷酸化

氧化固醇结合蛋白相关蛋白(Oxsterolbindingprotein-relatedproteins，ORPs)是一类能够结合氧化固醇的蛋白家族，在哺乳动物有12个成员。ORP4L是ORPs蛋白家族中的一员，研究发现，生理情况下，其高选择地仅仅表达在脑、睾丸和心脏组织。但是，相对于正常淋巴细胞的阴性表达，ORP4L在白血病患者外周血淋巴细胞中高表达(Fournier,M.V.,etal.Cancerresearch,1999；HenriquesSilva,N.,etal.Internationaljournalofmolecularmedicine,2003)，并被认为是肿瘤转移和较差愈后的潜在标志(Fournier,M.V.,etal.Cancerresearch,1999)。哈佛大学Shair等的研究工作发现，ORP4L作为OSW-1的靶点介导其对肿瘤细胞的细胞毒性(Burgett,A.W.,etal.Naturechemicalbiology,2011)。然而，ORP4L在肿瘤细胞，特别是白血病细胞中的功能至今未知，OSW-1如何通过靶向ORP4L杀灭肿瘤细胞的药理机制也有待更深入的研究。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种以ORP4L作为靶点在开发和制备治疗急性髓性白血病产品中的应用。该产品用于抑制或杀灭白血病干细胞来达到治疗急性髓性白血病的目的。

尽管LSC在白血病病理过程中的作用已经确定，LSC独特的能量供应方式，即氧化磷酸化也已经被证实。但至今为止还没有通过阻断LSC能量供应，从而达到杀灭LSC的产品。本发明的目的是提供ORP4L基因的新用途，即以ORP4L为靶点，通过抑制ORP4L基因的功能，阻断LSC细胞的能量供应途径，开发杀灭LSC细胞、治疗白血病的产品中的应用。