[发明专利]一种高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种高纯度2，5‑二甲基‑3，4‑二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：以3,4‑二羟基‑2‑甲基苯甲酸甲酯为原料，通过曼尼希反应得到第一步产品；把第一步产品溶解在醋酸溶液中，加入催化剂，在温度为70‑150℃、氢气压力为20‑80MPa的作用下，脱吗啡啉得到粗产品；所得到的粗产品用醋酸水溶液重结晶得到高纯度产品。本发明原料稳定，而且比较容易合成；反应步骤短而且操作简单，对生产设备要求不高；所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模工业化生产，又适合实验室小批量制备。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体是一种高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法。

背景技术

2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯是一种较为重要的药物中间体，对于2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的制备，没有文献报道。但其前体相应的羧酸2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸以3，6-二甲基邻苯二酚为原料，在-78℃下与丁基锂反应，然后与干冰反应得到目标化合物。其主要缺陷是起始原料难以制备而且不稳定，需要用到大量的丁基锂及低温，对设备有着很高的要求，而且对生产安全性带来了一定的隐患。用该种方法制备的前体纯度不高，与甲醇成酯制备所得到产品需要通过柱层析进行纯化因此不适合规模化生产。所以找到合适的生产路线及生产工艺能够大规模应用到生产上就成为本发明需要解决的关键问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料稳定、容易合成、生产时间短的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：以3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯为原料，通过曼尼希反应得到第一步产品；把第一步产品溶解在醋酸溶液中，加入催化剂，在温度为70-150℃、氢气压力为20-80MPa的作用下，脱吗啡啉得到粗产品；所得到的粗产品用醋酸水溶液重结晶得到高纯度产品。

作为本发明进一步的方案：醋酸水溶液中醋酸的用量是粗产品重量的3-10倍。

作为本发明进一步的方案：所用的催化剂为钯碳或氢氧化钯。

作为本发明进一步的方案：重结晶所用的水体积为第一步产品投料体积的3~20倍。

作为本发明进一步的方案：重结晶所用醋酸水溶液中水和醋酸的质量比为5：1。

作为本发明进一步的方案：所述的曼尼希反应步骤为：异丙醇与吗啡啉和甲醛水溶液加热到回流状态反应20-60分钟，降温到20-50℃快速加入3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的异丙醇溶液；待反应结束后，降温到-5-35℃进行析晶；过滤，固体用少量异丙醇洗涤；烘干得到第一步产品。

作为本发明进一步的方案：所用的甲醛水溶液的质量浓度为15-37%。

作为本发明进一步的方案：加入3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的异丙醇溶液时温度为20-50℃。

作为本发明进一步的方案：析晶温度为-5-35℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明原料稳定，而且比较容易合成。反应步骤短而且操作简单，对生产设备要求不高；所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模工业化生产，又适合实验室小批量制备。

附图说明

图1是本发明的合成工艺路线图。

具体实施方式