[发明专利]氨基‑磺酸基苯基卟啉‑透明质酸聚合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

卟啉具有强的荧光和在肿瘤细胞中容易聚集的特点，在医学研究中可作为检测癌症的光敏剂和抗癌药物。随着人们对卟啉类物质的不断深入研究，以卟啉类光敏剂为核心的光动力疗法也逐渐成为继手术、放疗和化疗之外的第四种成熟的癌症治疗方法。光动力疗法((photodynamic therapy,PDT)与其他三大传统治疗肿瘤的方法相比，具有如下优点：一是对肿瘤有相对的选择特异性，能定向地消灭原发和复发的肿瘤，很少损伤正常细胞，毒副作用小；二是不影响其他治疗，可与化疗、放疗同时进行，且具有一定的协同作用，可重复治疗；三是对各种癌症都有疗效，抗癌范围较广。

PDT的基础是先给予肿瘤组织有选择性摄入作用的光敏剂，然后用一定波长的光照射肿瘤区，光敏剂受到激发由基态跃迁为激发态，激发态的光敏剂把能量传给周围的氧分子，产生单线态氧(·O₂)活性物质。它们与相邻的生物大分子中的氧化敏感基团作用，产生细胞毒性导致其氧化失活，最终引起肿瘤细胞死亡而显示治疗作用。采用PDT治疗时，光敏剂注射入人体后，很快会在不同的组织中形成不同浓度的分布，之后又以不同的速率下降，并在数天后大部分排出体外。摄取了该光敏药物的人体组织如果没有受到光的照射就不会引发光动力反应，也就不会产生细胞毒性。即使受到了光照，如果光的波长、照射量或人体组织中的药物浓度不符合或者未到达要求，细胞也不会受到大的损伤。所以，PDT的作用是一种局部可控的光毒性作用。

目前应用在人类临床试验和已批准使用的所有光敏剂全部是卟啉类化合物，主要有如下几种：血卟啉(HpD)、苯并卟啉衍生物、短肽链修饰的卟啉衍生物、糖基卟啉衍生物、糖肽卟啉衍生物、核苷卟啉衍生物、类固醇卟啉衍生物、硼烷卟啉衍生物、meso－四(间－羟基苯基)二氢卟吩(m－THPC)]等。但是，包括HpD在内的TPP水溶性差，有细胞毒性，靶向性差，进入人体后易形成全身性分布。卟啉类光敏剂现急需解决的问题主要包括：降低卟啉的颜色，降低光敏剂的光毒性；增强光敏剂的癌症靶向性使光敏剂能有效地在肿瘤组织中富集；改善水溶性，以保证注射给药后，药剂能随血液循环分布在体内。

为了更好地模拟生物体内高效的生物相容性，为了提高药剂在体内随血液循环分布在体内，改善卟啉在人体内易聚集的缺点，人工合成水溶性卟啉成为热点。一般改善卟啉的水溶性的方法为，在卟啉周围接亲水性的(如羧基、胺基、磺酸基等)基团，或者形成接大分子生成高分子聚合物，来改善卟啉的亲水性。本文在二氨基卟啉的基础上磺化，生成二氨基-磺酸基苯基卟啉来改善亲水性，操作简单，适用于大量生产。

透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是糖胺聚糖中的一种，属于酸性粘多糖，广泛分布于人体各部位，其中皮肤也含有大量的透明质酸。CD₄₄是一类跨膜糖蛋白，是细胞表面最重要的透明质酸受体。HA与CD₄₄结合可以调节细胞的多种生物行为，包括细胞黏附、迁移、增殖和分化以及创伤愈合等。由于肿瘤细胞表面过度表达CD₄₄分子，利用HA和CD₄₄的高亲合力这一特性，用HA修饰后的卟啉可提高载体对肿瘤细胞的靶向性，减小细胞毒性。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物及其制备方法和应用。该氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合可以作为光敏剂，具有良好的水溶性和靶向性。

本发明首先提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物，该聚合物的结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，n为聚合度，n>10。

本发明还提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法，该方法包括：

步骤一：将二氨基苯基卟啉和浓硫酸反应，得到二氨基-磺酸基苯基卟啉；

步骤二：将步骤一得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明质酸在溶剂和缩合剂的作用下反应，得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。

优选的是，所述的二氨基苯基卟啉和浓硫酸的摩尔比为20：1。

优选的是，所述的步骤一反应温度为110-130℃，反应时间为3-5h。

优选的是，所述的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明质酸的摩尔比为1：1。

优选的是，所述的步骤二的反应时间为16-24h。

优选的是，所述的溶剂为水。