[发明专利]一种替格瑞洛片剂组合物

说明书

本发明涉及一种替格瑞洛片，其包含替格瑞洛以及药学上可接受的辅料；本发明的替格瑞洛片质量稳定、可控。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有替格瑞洛的药物组合物及其制备方法。

背景技术

替格瑞洛，为化学分类环戊基三唑嘧啶(CPTP)的一员，CPTP是一种选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集。是目前治疗急性冠状动脉综合征(ACS)的新型药物。用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。

在作用机制方面，替格瑞洛与氯吡格雷一样，能够选择性地拮抗二磷酸腺苷(ADP)受体，具体作用于P2Y12受体。但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复，并不会造成血小板出现不可逆破坏，当替格瑞洛由血内清除后，循环中的血小板活性可恢复正常。此外，因替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效、无首关效应，在起效速度、疗效强度方面均优于氯吡格雷。基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此将之前的中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。

替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究(PLATO研究)及其多项亚组研究的验证和支持。PLATO研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。与氯吡格雷相比，替格瑞洛可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对替格瑞洛与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。基于替格瑞洛治疗给ACS患者带来的获益，国内外的相关指南均推荐，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南(2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。

替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax约为1.5小时。由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX。药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。但是氯吡格雷是一种前体药物，须在肝内通过肝细胞色素P450酶(CYP)的作用下经两步代谢为活性代谢产物方可发挥抑制血小板效应。因此，基因多态性是造成氯吡格雷反应变异性的主要原因之一，导致其抗血小板效应难以预测。而CYP2C19*2等位基因在人群中普遍存在，中国多项调查显示，其在人群中的存在率约在25％～35％之间。基于常规安全药理学、单次及重复剂量毒理和潜在遗传毒性研究，替格瑞洛及主要代谢产物的临床前数据未显示对人体存在无法接受的不良反应风险。

本品为替格瑞洛的片剂，国外已上市品为替格瑞洛片(商品名：倍林达)，国内有在2012年批准进口。经发明人对替格瑞洛及其片剂经过实验研究发现：

1.替格瑞洛原料药静电吸附严重，大生产时原料药粘附容器壁，导致物料药物含量偏低，生产困难。

2.替格瑞洛片稳定性差，很难达到两年有效期。

基于以上原因，发明人在现有产品的基础上对该药物的配方和制备方法作了进一步的调整。