[发明专利]他莫昔芬的用途

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种他莫昔芬的用途，属于生物医药技术领域。

背景技术

随着新药开发难度和开发费用的增加，世界各国大制药公司逐步重视对药物产品的二次开发，如拓展已存在药物的新适应症、开发新剂型等，以期获得新的有效治疗药物。老药经过上市后长时间的大量病例的临床观察，其安全性得到保证，不良反应认识全面，且化学或生物合成途径成熟，开发其新适应症用途，前期临床试验耗费的成本亦可相对节省。因此，对已经临床应用的老药，拓展其新的适应症用途，能极大地促进临床治疗发展，节约卫生资源，同时延长老药在市场上的生命周期。

他莫昔芬(Tamoxifen)，又称三苯氧胺，化学名称：(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺，分子式：C₂₆H₂₉NO，分子量：MW371，性状：白色或淡黄色晶末，无臭，其枸橼酸盐结晶熔点为142℃。他莫昔芬主要盐类为枸橼酸他莫昔芬和柠檬酸他莫昔芬。服用后其主要有效代谢衍生物为4-羟基-他莫昔芬(afimoxifene，即阿非昔芬，分子式：C₂₆H₂₉NO₂)和N-去甲基他莫昔芬(endoxifen)。其他化学合成衍生物如顺式-他莫昔芬(cis-tamoxifen)也有与他莫昔芬相似的化学活性。他莫昔芬的化学结构如下式Ⅰ所示：

他莫昔芬(ICI46474)最初由ICI公司(nowAstraZeneca)研发，具有在人体内阻断estrogen激素的作用，是治疗女性和男性乳腺癌的重要药物，其直接作用靶点为estrogen受体，与受体结合后可阻断estrogen引起的细胞内分子生理行为，抑制细胞分生，从而控制乳腺癌的发生发展。

他莫昔芬口服20mg后4～7h达血药峰浓度，为0.14μg/ml。给药4天或更长时间后由于肠肝循环出现第二次高峰。半衰期β相大于7天，α相为7～14h。他莫昔芬在肝内代谢，主要代谢物为N-去甲基三苯氧胺和4-羟基三苯氧胺，大部分以结合物形式由粪便排出，少量从尿中排出。其母体化合物清除半衰期为5～7天，代谢产物氮-去甲基他莫昔芬为14天。由于他莫昔芬半衰期较长，可以穿过血脑屏障进入脑组织，并可长期服用，探索其新的适应症用途不仅能节约临床试验成本，还有利于促进临床治疗发展，延长其市场生命周期。

目前，中国自闭症患者超过1300万，占人口总数的1/100，而全世界范围内约有数千万至1亿的ASD和FXS疾病患者。脆性X染色体综合征(FragileXsyndrome，FXS)也称马丁拜耳综合征，是一种由遗传因素引起的智力智障病症，是最广泛流行的由单一基因引起的自闭症。在男性中的发病率稍高于女性。FXS是由于基因Fmr1(fragileXmentalretardation1)的突变而缺乏FMRP(FragileXMentalRetardationProtein)蛋白质引起的。Fmr1基因位于X染色体的“脆性位置Xq27.3”。FXS患者在Fmr1基因的5端非翻译区有过度的CGG重复片段(突变体有超过200个重复片段)，而正常人体则为30个左右。这种突变造成Fmr1基因转录终止，从而导致FMRP蛋白的表达降低。由于FMRP蛋白通过与mRNA的特异性结合来压制其翻译，其表达降低将引起一些特异性蛋白的过度合成，从而影响脑细胞的正常生理功能。

FXS表现出系列不同的智力障碍缺陷，并且在个体发育上有明显症状。FXS病人的神经行为学主要表现为(不仅限于)：智力缺陷，多动，重复性刻板动作，癫痫，社交活动焦虑，交流障碍等；细胞学上表现为树突刺的异常；外部形态上主要表现为(不仅限于)：脸庞纵向伸长，外耳偏大或过度突出，青春期过后男性睾丸过大，平足及偏低的肌张力等。

研究显示，敲除人类Fmr1同源基因的小鼠在行为学和生理学上的表现与人类FXS患者及自闭症患者的临床症状高度一致。例如Fmr1基因敲除小鼠表现出认知缺陷，易于发生癫痫、多动症、社交障碍以及重复性行为等，并且雄性小鼠出现与男性患者类似的巨型睾丸症。组织学研究发现Fmr1基因敲除小鼠的棘突密度增高，并且大脑中有发育不成熟的棘突，另外小鼠亦表现出典型的自闭症特征，如出现社交障碍、重复性行为及沟通缺陷等等。目前，Fmr1基因敲除小鼠在研究和开发用于治疗自闭症及FXS药物的试验中已得到广泛应用，一些利用Fmr1基因敲除小鼠研发的化合物已被批准进入人体临床试验。