[发明专利]一种表皮生长因子受体EGFR抑制剂及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种表皮生长因子受体EGFR抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

表皮生长因子受体EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是ErbB受体家族的一种，是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。EGFR位于细胞膜表面，与配体结合激活EGF和TGF(transforming growth factor)。激活后，EGFR由单体转化为二聚体后激活它位于细胞内的激酶通路，引导下游的磷酸化，包括MPAK，Akt和JNK通路，诱导细胞增殖。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR的过表达在恶性肿瘤的发展中起重要作用，肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胶质细胞瘤等组织中都有EGFR的过度表达。

蛋白质酪氨酸激酶是一类将ATP的磷酸基团转移到蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。许多生长因子受体蛋白包括表皮生长因子受体通过磷酸化而起作用，表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶使表皮生长因子受体磷酸化，临床上，EGFR酪氨酸激酶抑制剂已被用于癌症的治疗，如吉非替尼、厄洛替尼被用于治疗非小细胞肺癌取得了一定的疗效。

然而许多肿瘤中存在有变异型的EGFR酪氨酸激酶，或则药物治疗后EGFR酪氨酸激酶发生突变，从而使药物失效、即临床上表现出耐药性或则抗药性。2004年即有在吉非替尼对非小细胞肺癌治疗中出现了EGFR酪氨酸激酶突变的报道(Science,2004,Vol.304,1497-1500；New England Journal of Medicine 2004,350,2129-2139)。其中一种变异发生在EGFR酪氨酸激酶的守门残基790位点，由原来在该位点的L-苏氨酸(T)为L-甲硫胺酸(M)替代，被称为T790M变异，变异后EGF酪氨酸激酶R不再与吉非替尼、厄洛替尼结合，从而使药物失去效果，病人出现耐药性。

综上所述，开发去除或降低耐药性产生的抗癌药物非常必要。

发明内容

本发明针对T790M变异的EGFR酪氨酸激酶，设计了一系列的抑制剂分子，发现了对T790M变异EGFR具有高抑制活性的化合物，并且该化合物对癌细胞具有明显的抑制作用，这种化合物是一种新的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，包含α，β-不饱和羧酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，该抑制剂可以对T790M/L858R变体EGFR实现高活性抑制，并可以抑制或杀灭EGFR T790M变异的肿瘤细胞，有望成为一种治疗相关肿瘤的方法。

本发明提供的一种具有通式(Ⅰ)结构的表皮生长因子受体EGFR抑制剂及其药学上可接受的盐，该类化合物含有α，β-不饱和羧酸酰胺结构，其可作为一种不可逆EGFR抑制剂，

其中，B代表双键或者三键，Ar为杂环芳烃，优选为

其中，X为H、F、Cl和Br中的一种。

R₁为

中的一种；

R₂为C1-C6烷基、N,N-二甲基胺甲基、吡咯烷基-1-甲基、哌啶基-1-甲基和吗啉基-1-甲基中的任意一种。

优选地，所述化合物包括具有如表1结构的化合物：

表1 -不饱和羧酸酰胺类化合物

本发明还提供了上述表皮生长因子受体EGFR抑制剂的制备方法，如Scheme 1所示，该方法包括以下步骤：起始原料经多步常规化学反应得到中间体II，中间体II依次经过加氢还原、酰化，或依次经过亲核取代、加氢还原、酰化，最后得到相应的通式(I)化合物。

Scheme 1通式I化合物的合成与制备

本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述表皮生长因子受体EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐，以及其药学上可接受的载体。

所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂或注射剂的形式。

所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种，包括但不限于任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、吸收延迟剂等，这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。

本发明还提供了所述表皮生长因子受体EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途；