[发明专利]一种去甲异波尔定壳聚糖微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于壳聚糖微球的制备领域，具体涉及一种去甲异波尔定壳聚糖微球及其制备方法。

背景技术

去甲异波尔定是从樟科山胡椒属植物乌药Lindera aggregate (Sims) Kosterm.的干燥块根中分离得到，含量高达1%。近年来对乌药的抗炎镇痛的研究发现，乌药总生物碱能够显著抑制佐剂性关节炎大鼠继发性足肿胀，对原发性足肿胀也有抑制趋势。同时乌药总生物碱还能够减轻小鼠胶原关节炎的严重程度，减少血清中抗胶原抗体，保护骨关节的损坏，其作用机制是通过阻止脂多糖诱导的RAW264.7细胞的NF-κB激活和MAPKs磷酸化而发挥作用。而去甲异波尔定作为乌药总碱中的主要活性成分（在乌药总碱中的含量为37.8%），具有与乌药总碱相似的药理作用。去甲异波尔定通过下调MAPKs信号通路的活性抑制巨噬细胞的活化和致炎因子的释放，从而显著减少RAW264.7巨噬细胞释放一氧化氮、肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β。但药动学研究表明，去甲异波尔定的生物利用度仅有2.7%，而代谢产物去甲异波尔定-9-O-α-葡萄醛酸苷的血药浓度大大高于其原型药物，且在体内停留时间也超过原形药。去甲异波尔定的动物实验表明能够显著减少关节炎小鼠（CIA）的疾病严重程度，保护关节受损，减少血清中抗胶原蛋白抗体的含量等，药理作用明确且毒副作用小，但由于其自身微溶于水，体内代谢迅速、血药浓度生物利用度低等极大地限制了它在临床上的应用。

因此如何通过改变剂型来提高去甲异波尔定的生物利用度，减少代谢作用，提高去甲异波尔定的应用价值成了目前的主要问题。

壳聚糖作为一种资源丰富的天然高分子化合物，因其不仅具有良好的生物相容性、生物黏附性、低毒性、易降解吸收，而且还具有消炎、抗菌、止血、抑制癌细胞转移等大多数聚合物所不具有的功能，成为了药物控释剂的新热点。壳聚糖中大量的-OH和-NH₂，使其具有较强的吸附性，易进行化学修饰。通过醛氨缩合反应可以使壳聚糖形成网状聚合物，从而降低氨基被质子化的几率，防止壳聚糖使用时的损耗及流失，提高其应用特性，因此壳聚糖常用于制备微球。

发明内容

本发明的目的在于针对去甲异波尔定的生物利用度低的问题，提供一种去甲异波尔定壳聚糖微球及其制备方法。将去甲异波尔定制成壳聚糖微球，能显著提高去甲异波尔定的生物利用度、改善口服吸收、延长药物释放时间，为去甲异波尔定新剂型的研究和开发提供了新的思路。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种去甲异波尔定壳聚糖微球的制备方法，包括以下步骤：

1）先将去甲异波尔定溶于醋酸溶液，然后加入壳聚糖溶胀后超声脱气，配制成去甲异波尔定壳聚糖醋酸溶液；

2）在圆底烧瓶中加入液体石蜡和乳化剂，搅拌下逐滴加入步骤1）制得的去甲异波尔定壳聚糖醋酸溶液，40 ℃下搅拌乳化0.5 h；

3）逐滴加入交联剂，升温至60℃后，反应5小时；然后用石油醚冲洗干净，离心分离弃去上清液，并于30 ℃干燥3 h得去甲异波尔定壳聚糖微球。

步骤1）中醋酸溶液的体积分数为2%，去甲异波尔定壳聚糖醋酸溶液中壳聚糖的浓度为10 g/L，去甲异波尔定与壳聚糖的质量比为1:20-3:1。

步骤2）所述的乳化剂为Span-80，乳化剂用量为液体石蜡体积的4%。

步骤2）中液体石蜡与去甲异波尔定壳聚糖醋酸溶液的体积比为8:1。

步骤2）中搅拌速度为1000-1500 r/min。

步骤3）中所述的交联剂为50%戊二醛，交联剂与去甲异波尔定壳聚糖醋酸溶液的体积比为1:60。

一种如上所述的制备方法制得的去甲异波尔定壳聚糖微球，当采用以上最优参数时，去甲异波尔定的包封率达到69.27%。

包封率的计算

微球包封率是指被包裹物质（如去甲异波尔定）在微球中占药物总量的百分量。本文包封率按照以下公式计算：

包封率=微球中药物含量/投入的药物总量×100%；

微球中药物含量=供试品峰面积/对照品峰面积×对照品浓度×容量瓶体积。

本发明的有益效果在于：

1）去甲异波尔定是乌药中的一种异喹啉生物碱，将其制成壳聚糖微球，克服了去甲异波尔定在水溶液中的难溶性问题，增加去甲异波尔定的吸收，提高其生物利用度，为进一步新药开发奠定重要基础；