[发明专利]阿戈美拉汀口服液体制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种阿戈美拉汀口服液体制剂及其制备方法和应用，所述阿戈美拉汀口服液体制剂，包括阿戈美拉汀、环糊精和医药学上可接受的辅料，阿戈美拉汀与环糊精的质量比为1:1‑1:50。所述口服液为稳定均匀的水溶液状态，解决阿戈美拉汀片剂溶出度低的问题，保证了阿戈美拉汀在体内胃肠部的快速均匀吸收，降低了阿戈美拉汀的个体吸收差异。所述口服液体制剂辅料用量少，制备工艺简单，成本低廉，适合大生产。由此可见，开发该口服液具有明显的市场价值和前景。

技术领域

本发明涉及一种治疗抑郁症的阿戈美拉汀制剂。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)是由法国Servier公司首先开发的普通口服片，于2009年在欧盟获得批准，英文商品名维度新(Valdoxan)，主要治疗成人重度抑郁症(majordepressive disorder MDD)，其分子式C₁₅H₁₇NO₂，分子量为243.3。其结构式如下：

阿戈美拉汀是一种类褪黑素化合物，是褪黑素受体(Melatonin Receptor,MT₁/MT₂)激动剂和5-羟色胺受体(Serotonin Receptor,5-HT_2C)拮抗剂，除具有良好的抗抑郁作用外，阿戈美拉汀还表现出较好的睡眠调节作用。同时，阿戈美拉汀不影响细胞外5-羟色胺水平，对单胺类神经递质的再摄取无明显影响，对α、β-肾上腺素受体、组胺受体、胆碱能受体及苯二氮卓类受体无明显亲和力。因此，基于阿戈美拉汀的高选择性特异性的药理作用机制，与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等类型抗抑郁药相比，阿戈美拉汀副作用明显较少。

大量临床试验结果和研究论文也证明了上述观点。有六项安慰剂对照试验显示，阿戈美拉汀对抑郁症有效，一项预防复发实验证实阿戈美拉汀的抗抑郁疗效可以维持。阿戈美拉汀能够改善睡眠质量，调整紊乱的觉醒-睡眠节律。阿戈美拉汀在缓解6周的抑郁、焦虑症状的疗效优于舍曲林。与文拉法辛、帕罗西汀相比，阿戈美拉汀对性功能影响较小。

临床试验与研究论文显示出该药对不同地区的受试者的药效强弱有明显差异。诺华公司在美国、波多黎各的临床试验NCT00411242显示阿戈美拉汀的疗效、安全、患者耐受度上均未获得理想结果。最近的一些研究显示，阿戈美拉汀的患者耐受性及安全性在亚洲受试者上得到验证。在已接受抗抑郁治疗的欧洲患者中，阿戈美拉汀仍具备较好的抗抑郁效果。

综合上述临床研究信息，阿戈美拉汀有良好的抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠的作用，且副作用较少。但可能由于其水溶性极低等因素，导致了上述临床研究中出现的不同区域人群的吸收、疗效差异。同时由于严重的首过效应，阿戈美拉汀固体制剂—维度新的生物利用度低，仅为3％-4％。

此外，阿戈美拉汀肝毒性较大，服用过程中需要定期进行肝功能检查和复查。

针对以上亟待解决的问题，研究者们分别做了如下尝试：

专利申请US20050131071A1，US20070134331A1提出了阿戈美拉汀口腔分散片和阿戈美拉汀舌下给药，但对口腔黏膜有刺激作用，该剂型有可能导致药物的不良口感，降低患者依从性，同时大生产技术难度较大。

专利申请CN102218050A提出了原料为微粉化的阿戈美拉汀的药物组合物,但是在大规模生产中，工艺生产效率低，且对微粉化的阿戈美拉汀需要进行严格质量控制。

专利CN103040750B提出了阿戈美拉汀脂质体固体制剂，但脂质体普遍存在容易聚集、融合等现象，导致包封药物泄露。因此，脂质体的稳定性是长期以来限制脂质体广泛应用的重要问题。