[发明专利]一种熊果酸-阿司匹林偶联物及其在制备预防肿瘤转移中药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种熊果酸-阿司匹林偶联物及其应用，具体说是一种熊果酸-阿司匹林偶联物及其在制备预防和治疗肿瘤转移药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一，肿瘤患者死亡原因大多为恶性肿瘤晚期转移所致。肿瘤转移（Cancermetastasis）是指肿瘤细胞从原发瘤游离，向周围组织浸润、侵袭进入循环系统并随之在体内转移，并且与内皮细胞粘附浸润形成转移瘤等过程。肿瘤转移是肿瘤难以治愈和复发的主要原因之一，也是导致肿瘤患者死亡的关键因素。临床诊断结果显示，约60%以上的初诊肿瘤患者已经发生转移，其5年生存率不到20%。目前，只有极少数的肿瘤转移患者能够通过手术进行有效治疗，而其他临床治疗方式效果非常有限。因此，肿瘤转移的防治面临着非常严峻的挑战，如何阻断肿瘤的浸润转移是提高肿瘤治疗水平及治愈肿瘤的关键。

目前临床使用抗肿瘤药物绝大数为化疗药物，这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，又杀伤正常组织的细胞，尤其是杀伤人体中生长发育旺盛的血液、淋巴组织细胞等，而这些细胞与组织是人体重要的免疫防御系统，破坏了人体的免疫系统，癌症就可能迅速发展，造成严重后果。化疗药物大多缺乏选择性，体内分布广泛，易引发毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。因此，近年来人们一直致力于新型抗肿瘤药物的研究，其中有效抑制肿瘤细胞转移的药物是一个新的药物开发方向。

熊果酸（UrsolicAcid，简称UA），又名乌索酸、是一种天然来源α-香树脂醇型五环三萜类化合物。据不完全统计，在自然界中的34科108种植物中都能够分离得到UA，其主要分布在女贞子、山楂、车前草、连翘等药用的植物中。UA具有广泛的药理学活性，如抗癌、保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化等。如今，UA正以其显著高效低毒的特点及多样化的抗癌作用机制日益受到人们重视。另一方面，UA具有较好的保肝抗炎功效，并可增强机体免疫功能。从而能够克服常规化疗药物毒性大、安全系数低的局限，在治疗的同时副作用小、毒性低。近年来国内外对UA的抗肿瘤研究日趋深入，并发现其在肿瘤预防、治疗以及防止晚期复发转移等方面有着独特的优势及潜在的应用前景。

阿司匹林（Aspirin，简称ASP）作为解热镇痛消炎药，预防肿瘤转移药的效果已得到充分证明，炎症对于肿瘤的生长、转移都有明显的促进作用，同时会降低人的自身免疫力。某些炎症因子还会促进血管生成，阿司匹林则可以通过降低炎症反应而抑制肿瘤转移。同时其还可以抑制COX-2酶的活性，而COX-2酶具有促进血管生成，使肿瘤细胞凋亡和增殖的平衡被打破，促进肿瘤细胞对基底膜的侵袭和浸润，并同时降低患者的免疫力。在新发表的《柳叶刀》文章中再次提及了肿瘤转移和血小板的关系，并表明血小板在肿瘤细胞处的凝聚会使血液中循环肿瘤细胞避免被机体的免疫细胞消灭，同时诱导肿瘤细胞变得更具侵袭性。阿司匹林具有抑制血小板聚集的作用，对于抑制肿瘤转移也有一定的疗效。因此阿司匹林作为传统的COX-2酶的抑制剂和抗血小板聚集药物能够有效的降低其活性而达到良好的预防肿瘤转移的效果。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种具有预防肿瘤转移活性的化合物，通过将具有抗肿瘤转移作用的临床应用药物阿司匹林与高效低毒的抗肿瘤天然产物熊果酸进行共价偶联，考察其联合增效作用，可望获得较为安全可靠的抑制肿瘤细胞转移的新型防治肿瘤转移候选药物。

本发明涉及一种如式（I）所示的熊果酸-阿司匹林偶联物（之后简写为ASP-UA）及其在制备预防和治疗肿瘤转移药物中的应用。

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该偶联物的制备方法如下：

室温下，将乙酰水杨酸（阿司匹林）溶于干燥的二氯甲烷，加入草酰氯，搅拌10h，减压蒸除气体和溶剂。重新加入二氯甲烷，溶液通过恒压漏斗向溶有熊果酸和DMAP的吡啶：二氯甲烷（1v/1v）混合溶液中滴加，滴加完成后继续搅拌8-10h。反应完全后，减压蒸除二氯甲烷。向反应瓶中加入水析出产物，抽滤，并用水洗滤饼至中性，真空干燥，柱层析得该偶联物。

上述熊果酸-阿司匹林偶联物在抗肿瘤转移的应用中，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌。

上述应用中，该偶联物在预防肿瘤转移药物中的含量大于等于50%。