[发明专利]一种维格列汀杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及维格列汀杂质即维格列汀二酮哌嗪的制备方法。

背景技术

维格列汀由诺华公司开发，2007年获得欧盟批准上市。2011年8月15日CFDA正式批准维格列汀在中国上市。维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药治疗Ⅱ型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，为Ⅱ型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销售增长强劲，2011年已达6.77亿美元，2012年前3季度合计销售就接近6.55亿美元。

以下为维格列汀二酮哌嗪的结构

在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成方法是药物开发的一项重要任务。

维格列汀二酮哌嗪是维格列汀制剂中一个特定的降解杂质，该杂质的合成方法目前为止无文献报道，研发过程中只能从制剂中提取得到，而从制剂中提取该杂质的工艺复杂，成本极高。

发明内容

本发明的目的是研究维格列汀二酮哌嗪的合成方法，通过定向合成的手段得到此杂质，为药品研发提供可靠的标准品，并有效的降低研发成本。

本发明采取的技术方案为：

一种维格列汀杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)L-脯氨酸甲酯与氯乙酰氯在碱性条件下反应生成化合物1；

(2)化合物1与3-氨基-1-金刚烷醇缩合反应生成化合物2；

(3)化合物2在碱性条件下发生自身缩合反应得到维格列汀二酮哌嗪。

一种维格列汀杂质的制备方法，优选方案为：包括以下步骤：

(1)将氯乙酰氯加入溶剂中，将L-脯氨酸甲酯、三乙胺或/和正丁胺或/和吡啶试剂加入溶剂中，滴加至溶解氯乙酰氯的溶剂中，搅拌反应，加入水萃取分层，然后再用水洗涤有机相，将有机相干燥，得化合物1；所述的溶剂为二氯甲烷或/和THF或/和乙酸乙酯或/和乙酸丁酯或/和1，2-二氯乙烷；

(2)将化合物1加入丙酮或/和2-丁酮或/和甲基叔丁基酮中，制成化合物1的溶液，将3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾或/和碳酸钠、碘化钾或/和碘化钠加入丙酮中，加热回流，并滴入化合物1的溶液，搅拌反应，趁热过滤，将滤液旋干，加入水溶解，再加入二氯甲烷萃取，将有机相加入水洗涤，将有机相干燥旋干，得化合物2；

(3)将化合物2和碱加入反应溶剂中，反应温度为30～100℃，搅拌反应，过滤，加入水和二氯甲烷，体积比为3：2，萃取分层，将有机相用水洗涤，分层，将有机相干燥旋干，得维格列汀二酮哌嗪。

步骤(3)的化合物2制备维格列汀二酮哌嗪的反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF、DMA、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种。

步骤(3)使用的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氨基钠中的一种或多种。

步骤(3)的化合物2与碱的摩尔比为1:1至1:10。

步骤(1)优选为：

将氯乙酰氯加入二氯甲烷中，然后将L-脯氨酸甲酯和三乙胺溶于二氯甲烷中，滴加至溶解氯乙酰氯的二氯甲烷中，搅拌反应1小时，加入水萃取分层，然后再用水洗涤有机相，将有机相干燥，得化合物1，其中氯乙酰氯：L-脯氨酸甲酯： 三乙胺的摩尔比为1.5：1：1。

步骤(2)优选为：

将化合物1加入丙酮中，制成化合物1的溶液，将3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾加入丙酮中，加热回流，并滴入化合物1的溶液，搅拌反应1小时，趁热过滤，将滤液旋干，加入水溶解，再加入二氯甲烷萃取，将有机相加入水洗涤，将有机相干燥减压旋干，得化合物2，其中，化合物1：3-氨基-1-金刚烷醇：碳酸钾：碘化钾的摩尔比为：1：1.5：1：0.05。

步骤(3)优选为：

将摩尔比为1：1的化合物2和碳酸钾加入DMF中，50℃搅拌反应3小时，过滤，加入水和二氯甲烷，体积比为3：2，萃取分层，将有机相用水洗涤，分层，将有机相干燥旋干，得维格列汀二酮哌嗪。

步骤(3)可以为：

将摩尔比为1：1的化合物2和碳酸钾加入四氢呋喃中，60℃搅拌反应3小时，过滤，加入水和二氯甲烷，体积比为3：2，萃取分层，将有机相用水洗涤，分层，将有机相干燥旋干，得维格列汀二酮哌嗪。

步骤(3)还可以为：