[发明专利]一种盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ及其制备方法。

背景技术

盐酸头孢他美酯(Cefetame Pivoxil Hydrochloride)，化学名为(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式：C₂₀H₂₅N₅O₇S₂·HCl，分子量：548.04，结构式如下所示：

盐酸头孢他美酯由罗氏公司开发(Ro15-8075)，日本武田制药公司研制，并于1987年在日本组织全国规模的研究，1992年在墨西哥首先上市，1993年在日本上市，1997年在中国国内开发成功。

盐酸头孢他美酯本身没有或仅有较弱的活性，口服进入体内代谢成有活性的头孢他美而发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌中的链球菌、肺炎球菌有强的抗菌力，对需氧菌及厌氧菌所产生的青霉素酶、头孢菌素酶、氧亚氨头孢菌素酶等多种β-内酰胺酶极为稳定。

该化合物最早在1979年被日本化合物专利(JP8421979)报道，其报道了该化合物全合成方法。另外，中国专利《一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法》，专利申请号为CN201010123488.9，《一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法》专利申请号为CN201010164684.0，《一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法》专利申请号为CN200910014979.7，也提到了其制备方法。但是在已有文献中，均未提到该化合物的晶型研究，也未报道该化合物的任何固态形式数据。

发明内容

本发明提供了一种盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ及其制备方法，该晶型Ⅱ具有良好的稳定性，纯度高，收率高，制备方法简单，适合工业化生产，具有良好的药用开发价值。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ，所述的晶型Ⅱ使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为4.8±0.2°,7.3±0.2°,11.7±0.2°,12.4±0.2°，14.6±0.2°，19.0±0.2°,22.2±0.2°,24.6±0.2°处有特征吸收峰。

该盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸头孢他美酯加入有机溶剂中溶解，得盐酸头孢他美酯溶液，其中盐酸头孢他美酯和有机溶剂的重量比为1:1～5；

(2)向步骤(1)得到的盐酸头孢他美酯溶液中添加水或不良溶剂，其中盐酸头孢他美酯和水或不良溶剂的重量比为1:7～30，然后室温析晶3～8h，过滤，室温鼓风干燥5～6h，得盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ。

进一步地，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲亚砜。

进一步地，步骤(2)中所述的不良溶剂为异丙醇、正丙醇、正己烷、异丙醚。

本发明提供的一种盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ及其制备方法，具有以下几种有益效果：

(1)制备方法简单，操作方便，条件温和，在室温下即可进行，成本低，适合工业化生产。

(2)制备出的盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ收率高、纯度高，其纯度达99.5％以上，具有很好的药用价值和开发前景。

附图说明

附图1为实施例1中的盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ X-射线粉末衍射图谱；

附图2为实施例2中的盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ X-射线粉末衍射图谱；

附图3为实施例1中的盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ DSC-TGA图谱；

附图4为实施例2中的盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ DSC-TGA图谱；

附图5为对照物盐酸头孢他美酯的晶型Ⅰ X-射线粉末衍射图谱；

附图6为对照物盐酸头孢他美酯的晶型Ⅰ DSC-TGA图谱。

具体实施方式

实施例1

一种盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ，其制备方法包括以下步骤：

(1)将纯度为98.5％的盐酸头孢他美酯粗品100g，用300mL甲醇在室温下使其充分溶解，得盐酸头孢他美酯溶液；

(2)向步骤(1)得到的盐酸头孢他美酯溶液中添加1500g水，室温下析晶，边搅拌边析晶5h后过滤，室温鼓风干燥5h，得盐酸头孢他美酯的晶型Ⅱ81.5g，收率为81.5％，HPLC检测测其纯度为99.6％。