[发明专利]一种PD-1抗体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种PD‑1抗体及其制备方法和应用。所述PD‑1抗体包括PD‑1抗体的重链可变区重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3中的一种或多种，和PD‑1抗体的轻链可变区轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3中的一种或多种。所述PD‑1抗体是全人源的，具有高亲和力，在人混合淋巴细胞或T淋巴细胞中显著增加IFN‑γ和IL‑2的表达量，因此运用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病等药物的制备中。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种PD-1抗体及其制备方法和应用。

背景技术

程序性细胞死亡受体-1(PD-1)是一种有288个氨基酸的I型膜蛋白，是已知的主要免疫检查点(Immune Checkpoint)之一(Blank et al,2005,Cancer Immunotherapy,54:307-314)。PD-1表达在已经激活的T淋巴细胞，它与配体PD-L1(程序性死亡受体-配体1，programmed cell death-Ligand 1)和PD-L2(程序性死亡受体-配体2，programmed celldeath-Ligand 2)结合可以抑制T淋巴细胞的活性及相关的体内细胞免疫反应。PD-L2主要表达在巨噬细胞和树突状细胞，而PD-L1则广泛表达于B、T淋巴细胞及外周细胞如微血管上皮细胞，肺、肝、心等组织细胞中。大量研究表明，PD-1和PD-L1的相互作用不但是维持体内免疫系统平衡所必须，也是导致PD-L1表达阳性肿瘤细胞规避免疫监视的主要机制和原因。通过阻断癌细胞对PD-1/PD-L1信号通路的负调控，激活免疫系统，能够促进T细胞相关的肿瘤特异性细胞免疫反应，从而打开了一扇新的肿瘤治疗方法的大门——肿瘤免疫疗法。

肿瘤免疫疗法，即利用人体自身的免疫系统抵御癌症，是一种突破性的肿瘤治疗方法，而免疫检查点是人体通过正负调节控制免疫系统平衡的关键。癌细胞可通过控制免疫检查点，抑制免疫系统的活力，从而逃避免疫系统对自身的发现和清除。免疫检查点抑制剂具有高效治疗多种类型肿瘤的潜力，针对晚期皮肤癌，肺癌，乳腺癌，肾癌等的肿瘤免疫疗法展现了让人欣喜的结果，而且对癌症已经转移的病人效果尤其明显。另外，这类药物在血液癌症领域也展现出了巨大潜力，包括晚期霍奇金淋巴瘤，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、非霍奇金淋巴瘤等。免疫检查点抑制剂毒副作用小，作用可逆、可控。免疫检查点抑制剂药物的出现，有望实质性改善患者总生存期。另外，免疫检查点抑制剂可以与靶向治疗或者传统放化疗联合应用，可能是治疗或者治愈多种癌症的希望。

而目前还没有较佳的PD-1抗体恰当地发挥正负调节控制免疫系统平衡的作用而应用于肿瘤免疫疗法中，并达到排异性小、抗体效价高的效果，此外也没有满足上述条件的较佳的PD-1抗体能够应用于肿瘤免疫疗法、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等相关药物的制备，因此亟待解决上述的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服目前缺少人源化的PD-1抗体的不足，提供一种亲和力高、特异性强的人源化的PD-1抗体及其制备方法和应用。所述的PD-1抗体，与PD-1蛋白具有高度亲和力，能够抑制PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，能在人混合淋巴细胞或T淋巴细胞显著增加IFN-γ和IL-2的表达量，并且缺乏与人B7.1、CD28、CTLA-4、ICOS等同类蛋白抗原的交叉反应，因此能够运用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病等药物的制备中。