[发明专利]S-(羧甲基)-L-半胱氨酸在制备防治呼吸系统疾病药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体而言，本发明涉及S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐的药物新用途。

背景技术

NF-κB是1986年由Sen等首先从B淋巴细胞核抽提物中检测到的一种能与免疫球蛋白轻链基因增强子κB序列特异性结合的核蛋白因子，可促进轻链基因的表达，发挥转录和调控作用（SenR，BaltimoreD.Inducibilityofkappaimmunoglobulinenhancer-bindingproteinNf-kappaBbyaposttranslationalmechanism．Cell.1986;47(6):921-8.）。作为一个多功能核转录因子，NF-κB由Rel蛋白家族中的两个成员P65和P50构成的二聚体复合物，在肺组织中主要以P65亚基形式存在。在静息状态下，NF-κB与抑制物IκB结合存在于胞浆中，不具有生物活性；当受到多种细胞因子、病毒、LPS等刺激后，IκB被降解并与NF-κB分离，NF-κB进入细胞核后与DNA上的κB位点结合，启动多种炎症反应基因转录，包括前炎症细胞因子TNF-α、IL-2、IL-6，趋化因子IL-8、巨噬细胞趋化蛋白（MCP）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP），粘附因子如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子（VCAM-1）等，与支气管哮喘、慢性支气管炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化等肺部炎性疾病发生发展密切相关。然而，目前临床尚无特异性NF-κB抑制剂的应用。

S-(羧甲基)-L-半胱氨酸（carbocisteine、carboxymethylcysteine，CMC），又称羧甲司坦，于1961年由法国Joullie公司首先开发并应用于临床，为粘痰溶解药，可影响支气管腺体的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的岩藻粘蛋白的产生减少，且可直接作用于粘蛋白的二硫键，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滞性，易于咯出；可提高粘膜纤毛清除率；降低气道高反应性。CMC进入体内后易脱去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巯基能与活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）等的亲电子基团相互作用，发挥直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽（GSH）的前体，能再合成具有生物活性的GSH，增加体内GSH的浓度，起到间接抗氧化作用。临床上CMC主要用于治疗慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。近来，有报道CMC可以抑制体外鼻病毒、IL-1β等刺激所致的IL-6、IL-8等炎性因子的释放（YasudaH,YamayaM,SasakiT,etal.Carbocisteineinhibitsrhinovirusinfectioninhumantrachealepithelialcells.EurRespirJ.2006;28(1):51-8.NogawaH,IshibashiY,OgawaA,etal.Carbocisteinecanscavengereactiveoxygenspeciesinvitro.Respirology.2009;14(1):53-9.），以及抑制香烟烟雾诱导的肺气肿（HanaokaM,DromaY,ChenY,etal.Carbocisteineprotectsagainstemphysemainducedbycigarettesmokeextractinrats.Chest.2011;139(5):1101-8.）。但对于NF-κB信号通路的影响未见。因此，探讨CMC对NF-κB信号通路的影响，对于进一步明晰COPD在肺部炎性疾病的预防治疗中的应用具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是提供S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。

上述呼吸系统疾病包括支气管哮喘、肺气肿、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化等疾病。

为实现S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的用途，可以将S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐制成胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。