[发明专利]一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法。

背景技术

高分子药物载体是利用高分子作为药物载体，与药物分子结合后，置于将释放的环境中，通过扩散等方式使药物能缓慢地释放出来，从而达到安全有效的治疗疾病的目的。而生物降解型高分子因其能在生物体内降解，最终能被排出体外或参加体内正常代谢而消耗掉，故而更具有优势。其中聚乳酸（PLA）具有良好的生物相容性和生物降解性，其降解产物能参与人体正常的新陈代谢，其性能也可以通过与其他单体共聚得到调节，目前已成为生物医学领域最受重视的材料之一。

在肿瘤治疗过程中，常规的化疗对人体的正常组织器官存在严重的副作用，因此研究新型药物载体以减轻化疗的副作用，使药物可控释放一直是研究的热点。其中根据外界环境（如pH、温度、磁等）而使药物智能可控释放的环境刺激响应型纳米药物载体备受关注。对于温度响应型纳米药物载体来说，随温度改变，聚合物发生亲疏水相转变，可以保持或者释放包载在内核的药物，还可与热疗联合作用，增强化疗的效果。聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(PMEO₂MA)是一种温度敏感性聚合物，其LCST约为26℃；聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，也是一种温度敏感性聚合物，其LCST约为90℃。由2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯共聚形成的共聚物P(MEO₂MA-co-OEGMA)具有温度响应性，其LCST可以通过改变两个单体的投料比来调控。P(MEO₂MA-co-OEGMA)还具有良好的生物相容性，所以其在生物医学领域具有良好的应用前景。

乳酸存在左旋(L)和右旋(D)两种对映异构体，聚左旋乳酸(PLLA)和聚右旋乳酸(PDLA)形成的聚乳酸立构复合物与聚左旋乳酸或聚右旋乳酸性能上有着极大的差别。PLLA和PDLA的分子链间隔排列形成互补的结构，使得链堆积更加紧密，这种紧密的堆积使得分子间的范德华力更加强烈，使结构更加稳定。

基于上述原因，温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备会是一种很好的目标产物。从结构上来看，这是一种具有温度响应性和立构复合效果的两亲性嵌段共聚物。立构复合聚乳酸有更稳定的晶体结构，能够使胶束更加稳定，药物不易逸出，脱落，保证药物的包载量，温度响应性可以使得载药胶束在温度影响下控制释放药物，增强药物治疗效果。

目前研究较多的具有温度响应性的的聚合物有聚-N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）、聚-甲基乙烯醚（PMVE）等，常作为温敏性链段来构建温度响应型聚合物胶束。Liu等制备了聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-二甲基丙烯酰胺)-b-聚(丙交酯-乙交酯)（P(NIPAAM-co-DMAAm)-b-PLGA），并将其应用于药物的控制释放体系(Biomaterials,2005,26:5064)。Liu等通过开环聚合和ATRP合成蝌蚪状的两亲性温敏嵌段共聚物(c-PNIPAM)-b-PCL(Biomacromolecules,2011,12:1146)。目前尚未见到有以温度响应性聚合物为亲水端，以立构复合的聚乳酸为疏水端，制备纳米载药胶束的报道。本发明制备的一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物具有双螺旋立体结构，两条链之间以分子间作用力结合在一起，药物可以在双螺旋结构中很好的包载，再将其制备成胶束结构可以保证载药率的提升，进入人体后由于胶束与双螺旋结构，以及温度响应性链段的存在，可以保证药物缓释的效果得到很好的提高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法。

本发明的目的是在聚乳酸立构复合物的基础上制备能够包载药物的具有温度响应性的胶束，突破原有的胶束不稳定和载药率不高的缺陷，本发明采用了2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO₂MA)、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)的共聚物为亲水链，立构复合聚乳酸为疏水链，制备了一系列具有温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束。

本发明提出的一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法，具体步骤如下：