[发明专利]含细胞自噬抑制剂的制剂及其在治疗气道粘液高分泌中的用途

说明书

本发明提供了含细胞自噬抑制剂的制剂及其用途。具体地，本发明提供细胞自噬抑制剂在用于制备治疗气道粘液高分泌制剂中的用途，以及含有细胞自噬抑制剂作为有效成分的制剂。本发明的实验表明，细胞自噬抑制剂可以显著地降低动物模型中粘液蛋白MUC5AC的表达，进而显著缓解气道粘液高分泌。

技术领域

本发明设计药物领域，具体的涉及细胞自噬抑制剂的治疗气道粘液高分泌的制剂及其用途。

背景技术

细胞自噬(autophagy)是机体一种重要的防御和保护机制。细胞可以通过自噬和溶酶体，消除、降解和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子，为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞的再循环和再利用。从本义上讲，细胞自噬是机体保持内稳态和适应微环境改变的一种重要的自我调节和保护机制。然而，在某些特定的条件下，细胞器和各种生物大分子的过量消耗最终会导致细胞自噬死亡。因此，细胞自噬最终促进细胞存活还是死亡，将根据不同的细胞，不同的微环境，不同的诱导条件而异。

最新的研究表明细胞自噬过程的分子机制至少与30种以上的“Atg”基因和蛋白相关。其中，Beclin 1(BECN1,Atg6)能调控最初的双层膜结构的分离和形成，而在该双层膜结构捕获细胞器和生物大分子形成细胞自噬体的过程中，LC3B在Atg5-Atg12-Atg16等蛋白酶的作用下，被脂质化(lipidation)并被加成到细胞自噬体双层膜上。因而这些分子在自噬发生过程中起关键调控作用。

气道粘液是一种脂质、糖复合物以及蛋白质的稀释溶液，粘液蛋白MUC5AC是气道粘液的主要成分之一。气道粘液高分泌是哮喘等慢性气道疾病的特征性病理生理改变，主要表现为杯状细胞化生和粘液产生增多。吸烟、过敏原以及其他外界刺激性因子均可引起肺内炎症细胞募集和炎症介质释放，激活多种信号通路和转录因子，促进MUC5AC等粘液蛋白的高表达。

气道粘液高分泌是哮喘以及囊性肺纤维化等慢性气道疾病急性发作并加重的重要原因，但其调控的分子机制尚未明确。目前临床上对气道粘液高分泌尚缺乏有效的治疗手段。

综上所述，本领域迫切需要开发有效治疗或缓解气道粘液高分泌的制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效治疗或缓解气道粘液高分泌的制剂。

在本发明的第一方面中，提供了一种细胞自噬抑制剂的用途，用于制备一制剂，所述制剂用于治疗气道粘液高分泌或用于抑制粘液蛋白的表达。

在另一优选例中，所述的细胞自噬抑制剂选自下组：

(i)巴弗洛霉素A1(Bafilomycin A1)、氯喹(Chloroquine)、或其组合；

(ii)特异性抑制自噬相关蛋白的表达和/或活性的拮抗剂；

(iii)上述(i)和(ii)的任意组合。

在另一优选例中，所述的拮抗剂包括iRNA、siRNA、shRNA、或其组合。

在另一优选例中，所述的拮抗剂包括抗体。

在另一优选例中，所述制剂为药物组合物、或食品组合物。

在另一优选例中，所述组合物包含(a)细胞自噬抑制剂；和(b)药学上可接受的载体、或食品学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的制剂含有(1)巴弗洛霉素A1(Bafilomycin A1)和/或氯喹(Chloroquine)以及(2)含有用于阻断细胞自噬的干扰RNA。

在另一优选例中，所述干扰RNA选自下组：Beclin-1siRNA、LC3B siRNA、ATG5siRNA、ATG12siRNA、或其组合。

在另一优选例中，所述的粘液蛋白包括MUC5AC。