[发明专利]靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物，具体的说涉及一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是全世界主要死亡原因之一，人们一听到“癌症”，往往会不寒而栗。最近30年来，全球癌症的发病数在以年均3％到5％的速度递增，其中70％的新发病例发生在新兴国家和发展中国家。相关的数据也显示，在2008年的一年间，全球的新发病例数是1270万，死亡病例数达到了760万。现在的患者病例数高达2800万，其中发展中国家的发病数占到了56％，而它的死亡数比例更高，达到了64％。世界卫生组织(WTO)专家在日内瓦警告说，到2020年全球每年的癌症死亡人数可能会增加一倍，未来10年中会有更多的人死于癌症。因此，各国政府对于抗肿瘤药物的研究予以重视。然而，癌症的发病诱因比较复杂，机理又不是十分明确，导致抗癌药物拥有很多不足，比如容易产生耐药性、毒性大、选择性低等。因此，研究相对更加完美的抗癌药物一直是化学工作者非常重要且急迫的课题。

塞来昔布(Celecoxib)是一种抗炎药物，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，可特异性作用于COX-2，被称为超级阿司匹林。炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性前列腺素类物资的合成和聚积，尤其是前列腺素E₂，可引起炎症、水肿和疼痛，而塞来昔布可通过抑制COX-2组织炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、阵痛及退热作用。体外及体内试验表明，塞来昔布与基础表达的环氧化酶-1(COX-1)的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的前列腺素类物质的合成。因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，尤其在胃、肠、血小板和肾等组织中。

一些体外和体内研究表明COX-2抑制剂往往拥有抗肿瘤活性(①Chemopre-ventive activity of celecoxib,a specific cyclooxygenase-2inhibitor,against colon carcinogenesis,Cancer Res,1998,58,409-412.②Chemoprevention of intestinal polyposis in the Apcdelta 716 mouse by rofecoxib,a specific cyclooxygenase-2inhibitor,Cancer Res,2001,61,1733-1740.③Celecoxib exhibits the greatest potency amongst cyclooxygenase(COX)inhibitors for growth inhibition of COX-2-negative hematopoietic and epithelial cell lines,Cancer Res,2002,62,2029-2033.),它对多种肿瘤均有抑制作用，能够显著的抑制肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡(Overexpression of cyclooxygenase-2in human HepG2,Bel-7402and SMMC-7721 hepatoma cell lines and mechanism of cyclooxygenase-2selective inhibitor celecoxib-induced cell growth inhibition and apoptosis,World J Gastroenterol,2005,11,6281-6287.)。研究表明塞来昔布作为COX-2抑制剂，它具有抗肿瘤活性，但活性较弱，因此，我们致力于对塞来昔布的结构进行改造，希望能获得抗肿瘤活性更好的新化合物。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其应用。

本发明目第二个目的是提供一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物的制备方法。

本发明的第一个目的是这样实现的：

一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物，其具有如式(Ⅰ)所示结构：

其中R基团为氢、甲基或C1～C4烷氧基。