[发明专利]含羰基或肟的香豆素并吡唑类化合物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及含羰基或肟的香豆素并吡唑类化合物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用。

背景技术

香豆素是具有苯骈吡喃酮母核的一类天然化合物的总称，在结构上可以看作是顺邻羟基桂皮酸失水而成的内酯。香豆素类化合物广泛分布于植物界，只有少数来自于动物和微生物，在芸香科、伞形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等植物中分布更广，很多中草药如秦皮、补骨脂、白芷、前胡、独活、茵陈和蛇床子等都含有香豆素类化合物。研究表明，香豆素类化合物具有明显的药理活性，如抗HIV、抗癌、对心血管的影响、抗炎及平滑肌松弛、抗凝血等。

AIDS(获得性免疫缺陷综合症)是由HIV-1(人类免疫缺陷病毒)所引起的一种免疫和中枢神经系统退化性疾病。经过多年的努力，calanolide和inophyllum等一系列香豆素类化合物先后从天然产物中分离出来，体外实验表明，天然calanolide和inophyllum香豆素对HIV-1-RT具有高度特异性。Patil等人总结了天然calanolide和inophyllum香豆素及其类似物的构效关系并发现：①二氢吡喃醇环C-10和11两个甲基的立体化学结构至关重要，当两者处于二氢吡喃醇环的反式双直立位时活性最强，具有这种构型的化合物有calanolide A和B；inophyllumB和P；costatolide和soulattrolide。②12-羟基的构型及取代对活性也有较大影响，具有12β-羟基化合物的活性大于α构型的异构体。③香豆素内酯环开环或吡喃环结构改变的化合物活性几乎消失。calanolide A是目前抗AIDS的热点先导物，美国正在试用于临床研究，并且有可能成为治疗AIDS的新一代非核苷酸类药物

本发明基于香豆素的抗癌活性，对其引入不同取代基进行修饰，合成出一系列含含羰基或肟的香豆素并吡唑类化合物，并对它们进行抗癌活性测试。

发明内容

本发明涉及含羰基或肟的香豆素并吡唑类化合物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用。

本发明的技术方案如下：

一类含羰基或肟的香豆素并吡唑类化合物，其特征是它有如下通式：

其中R为：

一种制备上述的含羰基或肟的香豆素并吡唑类化合物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

将4-羟基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的无水N，N-二甲基甲酰胺中，将此反应液冷却至0℃以下。在0℃以下条件下，边搅拌边缓慢滴加POCl₃0.18mmol，待POCl₃加毕，将反应液缓慢升温至室温条件下搅拌0.5h后，然后升温至65-70℃搅拌反应6h。用TLC跟踪监测反应，当反应完毕后，将反应液倒入200g的冰水混合物中并剧烈搅拌，有大量浅黄色固体1析出。将固体抽滤，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗涤，将所得固体干燥，即得到中间体。

将步骤一中所得固体1mmol溶解在10ml乙醇中，加完搅拌使其溶解充分，然后冷却至15-20℃，将配置好的溶液(85％的水合肼2mmol+三乙胺4mmol+60％乙醇10ml)在搅拌条件下，保持温度在15-20℃，缓慢滴加至反应液中。滴加毕，保持温度不超过25℃，搅拌反应12h。用TLC跟踪监测反应。将所得固体减压浓缩，所得固体用乙醇重结晶，即得到中间体2。

取中间体23mmol和α-溴苯乙酮3.6mmol溶解在20ml的丙酮中，搅拌条件下加入三乙胺6mmol，0℃搅拌反应15h，通过TLC检测反应进度，反应毕，反应液减压蒸除溶剂，加入水，将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，并减压蒸除溶剂。所的固体用乙醇重结晶，得到纯的化合物3。

将上一步所得到的化合物31mmol与吡啶3mmol溶解在20ml无水乙醇中，同时加入2mmol的乙醇钠和盐酸羟胺2mmol的混合物，加热搅拌回流15-20h，以TLC检测反应完全后，冷却后，将混合物倒入碎冰中，固体通过过滤收集。将固体进行硅胶色谱法进行柱层析或用乙醇重结晶的方法，得到最终产物。

本发明的含羰基或肟的香豆素并吡唑类化合物对肿瘤细胞具有明显的抑制作用。因此本发明的含羰基或肟的香豆素并吡唑类化合物可以应用于制备抗癌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。