[发明专利]丹皮酚的溶析结晶工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种药品成分的结晶工艺，特别是一种丹皮酚的溶析结晶工艺。

背景技术

丹皮酚( Paeonol)，2-羟基-4-甲氧基-苯乙酮，白色或微黄色有光泽的针状结晶，易溶于乙醇和甲醇中，稍溶于水，在热水中溶解，不溶于冷水。丹皮酚可随水蒸气蒸馏，在紫外光区有强烈吸收。丹皮酚具有抗过敏抗炎、保护心血管、神经保护、抗肿瘤、预防糖尿病、抗微生物感染和多种药理作用，主要用于医治风湿症、胃痛、湿疹、过敏性皮炎等治疗。

结晶过程是一个非常复杂的传质、传热及表面反应过程，溶质的溶解度、介稳区等结晶热力学性质是选择结晶方式和结晶条件的重要依据。目前大多数的制药厂是通过冷冻结晶来获得高纯度的丹皮酚产品，该方法不仅需要大量的能耗，而且对设备要求较高。  

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种能耗低、设备简单、产品纯度高的丹皮酚的溶析结晶工艺。

解决上述技术问题的技术方案是：一种丹皮酚的溶析结晶工艺，该工艺是按重量份数比为丹皮酚母液：溶剂：溶析剂=20～30：10～20：10～15的比例，以溶剂为底料，在保持搅拌的状态下，加入熔融的丹皮酚母液，并以1～3mL /min的速率滴加溶析剂，常温下持续搅拌110～200min；抽滤、干燥，得到丹皮酚母液溶析结晶产品。

本发明的进一步技术方案是：所述的在保持搅拌的状态下中的搅拌速率为80～120r/min。

本发明的进一步技术方案是：所述的溶剂为75%乙醇溶液。

本发明的进一步技术方案是：所述的溶析剂为水。

本发明的再进一步技术方案是：所述的丹皮酚母液溶析结晶产品经饱和丹皮酚75%乙醇溶液进行洗涤，过滤，干燥后得到纯度为99.00%～99.78%的丹皮酚产品。

本发明的结晶技术选择：

一、丹皮酚在溶剂（无水乙醇、75%乙醇）中的介稳区（溶解度与超溶解度之间的区域）测定：

（1）溶解度的测定（采用静态法）：

①设定精密恒温水浴锅温度为0℃，恒温，在250mL三口烧瓶中加入100mL溶剂，称量适量丹皮酚晶体（纯度>99.9%）于圆底烧瓶中，电动搅拌1h使丹皮酚充分溶解形成饱和溶液，静置1h。分析上层清液中丹皮酚含量作为此温度下的丹皮酚溶解度。

②将水浴温度升至5℃，往三口烧瓶中补充适量的丹皮酚晶体（纯度>99.9%），电动搅拌1h使丹皮酚充分溶解形成饱和溶液，静置1h。分析上层清液中丹皮酚含量作为此温度下的丹皮酚溶解度。

③在0-30℃范围内，每升温5℃，重复步骤②。

（2）超溶解度的测定：

以丹皮酚在溶剂中的溶解度数据为依据，配制出各个温度下的饱和丹皮酚溶液，在高于饱和温度5℃的温度点保温并不断震荡使直到晶体完全溶解。使溶液以6℃/h的速率缓慢降温，仔细观察溶液的变化，记录出现晶核时的温度，取上清液分析丹皮酚含量，作为该温度下的超溶解度。

（3）丹皮酚在无水乙醇、75%乙醇溶液中的介稳区：

根据测定的溶解度和超溶解度数据，用Apelblat方程进行溶解度数据拟合得溶解度曲线和超溶解度曲线，得出丹皮酚在无水乙醇和75%乙醇中的介稳区。结果见图1和图2。

由图1可知，丹皮酚在无水乙醇中的溶解度和超溶解度均随温度的升高而增大，且升高幅度不断增加，

溶解度曲线为：lny=-2022.147+82875.101/x+305.866lnx，

超溶解度曲线为：lny= -1801.667+72202.485/x+273.568lnx，

介稳区宽度约为7-9℃，但低温区域的介稳区宽度要比高温区域的介稳区宽度略宽一些。

由图2可以看出，丹皮酚在75%乙醇溶液中溶解度和超溶解度曲线大致平行，并且数据都随温度的升高而增大，

溶解度曲线：lny= 679.161-34103.831/x-99.472lnx，

超溶解度曲线：lny= -120.439+1254.053/x+20.13245lnx，

介稳区宽度约为7.5℃，且在高温和低温时介稳区宽度变化不大。

（4）25℃时丹皮酚在不同乙醇含量溶液中的溶解度测定：