[发明专利]贝美前列腺素作为TRPA1通道激动剂在制备药品中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地指贝美前列腺素作为TRPA1通道激动剂在制备药品中的应用。

背景技术

贝美前列腺素(17-Phenyl-tri-norprostaglandin F_2α-ethyl amide，bimatoprost)分子式：C₂₅H₃₇NO₄，分子量：415.57，分子结构：

贝美前列腺素是合成的前列酰胺F(2α)衍生物，通过增加小粱网通道和葡萄膜巩膜通道的房水流出而降低眼内压(IOP)，被认为是目前降眼压作用最强的局部抗青光眼药物。贝美前列腺素主要用于开角型青光眼(POAG)或高眼压症(OHT)的患者，全身不良反应较少。研究表明贝美前列腺素既不能激活FP受体也不能激活EP受体，其降眼压机制可能有异于其他前列腺素类降眼压药物。迄今为止，贝美前列腺素确切的作用通道尚未见报道。

TRPA1的基因最初是1999年从肺纤维母细胞中克隆的，其最初被命名为ANKTM1，包括N-氨基末端的多锚蛋白重复序列。人类TRPA1基因包括27个外显子和在8q13号染色体横跨55701个碱基。TRPA1基因编码一个约1,100个氨基酸蛋白分子，约120-130kDa，TRPA1可能是由TRPA1蛋白的同源四聚体组成一个功能体，TRPA1拓扑结构与其他TRP蛋白是相似的，由6个跨膜片段(S1-6)组成， 离子通透区域定位S5-S6之间，第一个胞外袢环在S1-S2之间包含2个天冬氨酸糖基化区域。N-末端包含由33个氨基酸组成的多达18个锚蛋白重复序列，其可能是蛋白与蛋白相互作用，如通道与质膜的交互作用。TRPA1的ARDs区域删除后显示通道插入质膜受到影响。在一个17个锚蛋白重复序列的区，当钙离子连接到ARD区，改变了整个N-末端的结构，增加了其硬度，减少了空间距离。在TRPA1的跨膜区域，N855，是紧靠TM5区域的重要残余，与家族性分散性疼痛综合征有关，在S4-S5之间形成一个牢固链联结到螺旋区和S1，因此在N-末端和通道口之间形成一个直接的传力链。EF手型区域的重要性还有待研究，因为这区域的点突变仅仅适量影响钙离子依赖活性的机制，然而缺少或删除却使通道与质膜的交互作用削弱。其他可能的钙离子螯合区域是由一群残留在TRPA1C-末端的酸组成，人类TRPA1有4个保守区域，Glu1077,Asp1080,Asp1081and Asp1082,对钙离子依赖的和电压依赖的电压和或激动剂诱导反应的失活有重要关系，选择性保留20个氨基酸的C-末端截断，减慢了钙离子依赖的失活，没有影响其他功能参数。显现出与大的钙导钾通道的钙连接部的部分同源性的核酸群，可能代表一种长期寻找的钙离子敏感区域。它们决定了TRPA1药物靶点的多样性。

TRPA1广泛表达在背根神经节(DRG)、三叉神经节(TG)、鼻神经节(NG)这些感觉神经上，以及内耳的corti器(与听觉有关)。随着人们认识的深入，发现TRPA1还广泛表达在许多组织和器官的非神经细胞，包括皮肤、心脏、胃肠、肺、骨骼肌、胰腺以及阴道细胞，参与完成各种功能，调节机体内稳。

TRPA1是一种热议的机械敏感性离子通道(MS通道)，可以直接被机械刺激激活或者间接调节机械信号强度；现有很多实验证据支持TRPA1的机械性感受传导作用。分布在皮肤感觉传入纤维末端的TRPA1对有害化学和机械刺激可作出反应。TRPA1基因突变可导致 鼻尖接触应答等机械敏感性行为缺陷。TRPA1大量表达于DRGs，快速局部的机械力刺激DRG神经元能诱发机械敏感性电流。TRPA1与胃肠道的炎性疼痛有关，结状神经节和DRGs的神经元支配胃肠道3个不同区域，所有都表达TRPA1，在正常和炎症组织都有增加机械敏感性和调节内脏伤害感受的功能。还有研究发现TRPA1的激动剂可以增敏膀胱的机械敏感性。研究发现斑马鱼的基因组有两个TRPA基因，分别是TRPA1a和TRPA1b，用吗啉代(能降低斑马鱼胚胎中TRPA1a的表达)处理斑马鱼后发现，内耳毛细胞传导电流降低。用RNAi(RNA interference)干扰斑马鱼TRPA1的表达也可以降低毛细胞的传导电流。这些证据表明TRPA1可能作为听觉感受器发挥作用。