[发明专利]一种恩替卡韦化合物的新合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种恩替卡韦化合物的新合成方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)，化学名称为：[1-S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用，由美国Bristol-MyersSquibb(百时美施贵宝)公司研究开发，2005年4月在美国上市，其结构式如下：

体外试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。大量临床实验表明，它对肝细胞内逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有很强的抗病毒能力，同时该化合物的选择性比较高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用机制不同，长期使用产生的耐药性低。由于其具有起效快、抵制乙肝病毒强、低耐药的特点，是慢性乙肝患者抗病毒治疗的首选，市场需求较大。

目前有很多文献和专利介绍了恩替卡韦及其中间体的合成方法，例如：

1、专利WO2004052310中报道了分别以16和17作为关键中间体合成恩替卡韦的两种新方法。

其中以中间体16为关键中间体的合成方法是先通过不对称合成构建含环外双键的手性五元环中间体16，再与嘌呤类化合物结合，经过三步反应得到恩替卡韦，反应路线如下：

该中间体(16)的合成路线短，产率较高，但是试剂价格非常昂贵，成本太高，反应条件苛刻，甲磺酰氯等试剂对环境污染较大，不适合工业化生产。

以中间体17为关键中间体的合成方法是先以链式硅烷(-SiR₂^bR^a)作为构型保护基团，构建五元环外消旋化合物(24)，再通过化学拆分的方法得到手性五元环，从而进一步合成得到关键中间体17，然后再与嘌呤类化合物结合，经过三步反应得到恩替卡韦，反应路线如下：

目前，该类中间体(17)的合成还存在的缺陷就是反应中生成大量的焦油，使得产品提纯困难，同时也影响收率。为了解决这个难题，2005年，MaotangX.Zhou对17进行进一步的基团修饰，设计了以中间体30和31作为关键中间体合成恩替卡韦的方法(US20050272932)，这两个中间体的使用减少了后期反应中焦油的产生，且产率较高，但是其合成步骤太长，整体经济效益不高。

以上方法存在的问题都大大影响了恩替卡韦的产业化开发。针对目前存在的问题，探索一种反应条件温和易控、合成步骤简单、产品提纯容易、适合工业化生产的关键中间体及其合成方法具有重要意义。

2、恩替卡韦是碳环核苷类似物，其合成方法非常复杂。现有技术中，中国专利ZL03135304.5公开了一种使用的手性起始原料为[1S-(1α，2α，3β，5α)]-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇，该化合物不易得，价格昂贵；并且在还原反应中使用钯碳催化剂，价格昂贵。中国专利申请200610088464.8公开了使用了手性起始原料[1S-(1α，2α，3β，5α)]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷，价格昂贵并且不易得到；在亚甲基化反应中使用昂贵的亚甲基化试剂NYSTED试剂。

3、中国专利申请ZL200610003451.6、ZL200610130565.7公开了使用了手性起始原料这些方法步骤长，操作繁琐，都使用了相似的昂贵的手性化合物为起始原料和催化剂，反应收率低，反应过程异构化严重，并且很多中间体需要使用柱层析提纯。CN91110831，CN1747959，WO2004052310在这些合成方法上有了很大改进。采用了环戊二烯钠为原料，通过一系列反应得到最终产品。其缺点在于采用了价格昂贵的二甲基苯基氯硅烷作为保护基。

为了解决现有技术中存在的问题，申请人经过大量研究，特提出本发明。

发明内容

本发明目的在于提供一种恩替卡韦化合物及其中间体的合成方法，以解决现有技术中工艺路线成本昂贵、原料难得、方法技术要求高等问题。

本发明提供的技术方案是：