[发明专利]一种盐酸西那卡塞固体分散体片剂及其制备工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种盐酸西那卡塞固体分散体片剂及其制备工艺，属于药物制剂的制备技术领域。

背景技术

盐酸西那卡塞(cinacalcethydrochloride)是第二代拟钙剂中第一个获FDA批准上市的药物，2004年3月FDA批准Amgen公司生产的盐酸西那卡塞片上市，商品名为Sensipar，规格为30mg、60mg和90mg(以西那卡塞计)；2004年10月，欧盟批准Amgen公司的该产品上市，商品名为Mimpara，规格为30mg、60mg、90mg(以西那卡塞计)；2008年1月，协和发酵麒麟株式会社生产的盐酸西那卡塞片在日本上市，商品名为REGPARA，规格为25mg和75mg(以西那卡塞计)。国内目前尚无同产品上市销售。盐酸西那卡塞作为拟钙剂，研究发现它能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低PTH的分泌。它调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。盐酸西那卡塞在临床应用中表现出良好的有效性和安全性。原研药物的Ⅲ期临床显示，盐酸西那卡塞可显著降低患者的PTH水平，PTH达标率显著优于安慰剂；且盐酸西那卡塞对程度较轻的HPT受试者效果更好。性别、种族、年龄、透析病程、基线生化参数、糖尿病和服用维生素D均不影响盐酸西那卡塞降低PTH的作用。此外，盐酸西那卡塞还可以更有效的降低钙、磷以及钙磷陈积的水平，改善骨代谢和骨密度，从而提高透析患者的生存质量。盐酸西那卡塞亲脂性较强，有很好的黏膜透过性，在水中的溶解度随pH值发生变化，在水性介质中溶解度低，药物的溶出是吸收的限速过程。对于此类药物，有效地提高体外溶出度是保证药物吸收、提高生物利用度的关键。制备固体分散体可以显著地提高药物的溶出速度，本发明采用固体分散体技术和粉末直接压片法制备盐酸西那卡塞固体分散体片，工艺简单，易于实现产业化生产。

临床试验中该药最常见的不良事件为恶心和呕吐。其他发生率大于5％的不良事件还包括腹泻、肌痛、高血压、无力、食欲减退、非心脏性胸痛和通路感染等。

中国发明专利(CN200680017939.2)中公开了有关西那卡塞晶型Ⅰ的制备方法，中国发明专利(CN200780029645.6)中公开了有关西那卡塞多晶型的制备方法，中国发明专利(CN200880113660.3)中公开了有关西那卡塞合成工艺的改进方法.中国发明专利(CN201110128239.3)中公开了一种盐酸西那卡塞片剂或胶囊制备工艺，目前没有公开盐酸西那卡塞固体分散体片剂制备工艺的专利。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸西那卡塞固体分散体片剂制备工艺，解决了盐酸西那卡塞片溶出度及制备工艺问题.

本发明中采用如下技术方案：

1.以盐酸西那卡塞作为主药，以聚维酮为载体材料，溶剂法制备固体分散体。其中，盐酸西那卡塞与聚维酮的重量比为：1：1-1：3。

2.以甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素纳、硬脂酸镁为辅料，与固体分散体进行混合；

3.固体分散体与辅料粉末混合均匀后，用粉末直接压片法制备固体分散体片剂。

4.三个剂量规格一个配方混合，按照比例压片。

本发明中制备的固体分散体能提高盐酸西那卡塞溶出度。

本发明的固体分散体可以制备成临床上接受的片剂，胶囊，颗粒剂等。

以片剂为例：

盐酸西那卡塞11.54-15.0％

聚维酮15.0-34.62％

甘露醇19.23-25.0％

微晶纤维素26.92-35.0％

羟丙甲纤维素3.08-4.0％

交联羧甲基纤维素纳3.85-5.0％

硬脂酸镁0.77-1.0％。

本发明提供一种盐酸西那卡塞固体分散体片剂的制备方法，该方法通过溶剂法制备固体分散体，再通过粉末直接压片工艺制备固体分散体片剂。

上述方法为：

1)将盐酸西那卡塞和聚维酮分别过100目筛；

2)将盐酸西那卡塞和聚维酮一同超声溶解于适量无水乙醇中，置40～50℃旋转蒸发仪上减压回收乙醇，于40～50℃真空干燥箱中干燥18～24h后置干燥器中平衡18～24h，粉碎过80目筛，得盐酸西那卡塞-聚维酮固体分散体。

3)将甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素纳、硬脂酸镁分别过80目筛；

4)将2)，3)加入混合机中混合20分钟；

5)将4)混合均匀后经粉末直接压片法制成固体分散体片剂。