[发明专利]R(+)‑硫辛酸‑L‑赖氨酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶形物，更具体地说，涉及R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的一种新晶型，以及该新晶型的制备方法。本发明还涉及包含该晶型的药用组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常的药物中的应用。

背景技术

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累计中枢神经和周围神经，尤其是糖尿病并发的周围神经病变引起感觉异常，即：Diabetes Peripheral Neuropathy，DPN尤为常见，且严重影响患者的生活质量。临床上糖尿病患者并发周围神经病变时，早期出现肢端感觉异常和痛觉过敏，随后有痛觉迟钝现象，晚期可表现为肌张力下降，肌力减弱，甚至萎缩、瘫痪等运动神经病变的症状。DPN发病机理是多因素共同作用的结果，诸如代谢紊乱，血管损害，神经营养因子缺乏，氧化应激和免疫损伤因素等。可以预见，随着我国糖尿病患病率不断上升，由其引发的神经病变比例也将显著提高。

硫辛酸化学名为（±）-1,2-二硫戊环-3-戊酸，被称为“万能抗氧化剂”， 能消除加速老化和致病等自由基，螯合金属离子，再生其他抗氧化剂等作用。自然界动植物组织中，硫辛酸常与蛋白质分子中的赖氨酸残基ε-氨基共价结合，以酰胺键形式存在。在治疗DPN领域，其通过阻抑神经内氧化应激状态，增加神经营养血管的血流量，加快神经传导速度，增加神经的钠钾ATP酶活性等机制，改善糖尿病周围神经病变症状。从硫辛酸的化学结构分析，二硫戊环的3号碳原子不对称中心的存在，产生了两种相应的R型（右旋）和S型（左旋）对映异构体，已显示这两种对映异构体具有不同的药理活性和药代性质。

目前，硫辛酸在国内外广泛应用，被开发成各种药物和保健品。我国市场上治疗糖尿病并发神经病变的药物，已有德国进口的硫辛酸注射液（奥力宝），规格300mg：12mL。国内厂家例如亚宝药业生产的亚宝力舒注射液，以及其他厂家开发的硫辛酸片剂、胶囊剂等。目前上市药品采用的都是以消旋的硫辛酸来进行的。

虽然右旋硫辛酸在药效功能方面强于左旋体，是硫辛酸发挥功效的主要成分。但是，右旋硫辛酸理化性质缺陷也给制剂带来困难，例如，1）熔点低，为40℃左右，低于消旋体熔点60℃；2）对光和热不稳定，易发生聚合和降解，产生粘性胶状物，压制片剂时易粘冲；3）水溶性差，难于制成注射液等等。因此，国内外研究将其制备药用盐形式，以改善药剂性质。

本发明公开了一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ。R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的化学名为R（+）-1,2-二硫戊环-3-戊酸L(+)-2,6-氨基己酸 (1:1) ，结构式如下所示。

经文献检索发现，水溶性硫辛酸赖氨酸盐是已知的。赖氨酸作为含有有机碱的盐，在生理学上也具有一定意义。α-硫辛酸赖氨酸盐在FR4680M被描述。注射剂中含硫辛酸赖氨酸盐在EP318891描述。据FR4680M，α-硫辛酸赖氨酸盐为略带苦味的黄色粉末，其熔点为153℃，有用的是描述用在中毒综合征的治疗和食欲缺乏阻碍。虽然对制造方法没有任何记载，但是从将赖氨酸和α-硫辛酸融入水中，并通过干燥浓缩硬化生成盐，可推断其用冷冻干燥的方式。另外，西班牙专利号313056描述了将等物质的量的DL-赖氨酸和α-硫辛酸在水体系中反应，通过冷冻或喷雾干燥得到α-硫辛酸DL-赖氨酸盐，其熔点160-164℃。中国专利200610019943.4披露了右旋赖氨酸的一系列氨基酸盐，成盐后的硫辛酸的熔点高达190-200℃左右，一定程度上增加了热稳定性。

本领域技术人员都熟知，同一药物的不同晶型，在晶体结构，稳定性，溶解，溶出性能，可生产性和生物利用度等方面都会产生显著差异，对药物疗效及可开发性产生重要影响。虽然上述外消旋的硫辛酸赖氨酸是已知的，但其制备过程繁琐，晶型状态也不能很好解决制剂中的困难。为此，本发明人经过研究摸索，获得了一种新型的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型物，改善了理化性质，解决了剂型制备过程中的困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种与现有技术不同的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型，及其制备方法。本发明还涉及包含该晶型的药用组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常的药物中的应用。