[发明专利]一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抑制剂的合成方法，具体涉及的是一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法。

背景技术

现有技术中胰岛素降解酶抑制剂ML345的合成路线较长，具体合成路线如下所示：

且在上述合成路线中，原料4的价格较高，且市场上不易购买得到，大多只能自己合成，进而导致合成路线进一步延长，增加反应成本和操作难度。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中胰岛素降解酶抑制剂ML345的合成路线较长的问题，提供解决上述问题的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，包括以下步骤：

（1）获得式(Ⅰ)所示的中间体；

（2）将式(Ⅱ)所示物质与HATU溶于CH₃CN/DMF的混合溶液中，加入DIPEA搅拌，然后加入式(Ⅰ)所示的中间体进行反应，反应结束后经分离纯化制成式(Ⅲ)所示中间体；

（3）将碘化亚铜及1,10-菲罗啉溶于DMF中搅拌，然后加入S粉、碳酸钾和式(Ⅲ)所示中间体进行反应，反应结束后经分离纯化制成目标产物ML345；

所述式(Ⅰ)：，式(Ⅱ)：，式(Ⅲ)：，

ML345：；其中，式(Ⅱ)中R为Br或I。

本发明用一步铜催化的串联偶联反应实现C-S键和N-S键的形成，得到氮硫杂环化合物，其用于替代原报道路线中合成所需要的较贵原料及繁琐的反应步骤和苛刻的反应条件。且原报道路线的最后一步合成中，需要回流40h，且收率只有40%，经过本发明方法合成的胰岛素降解酶抑制剂ML345，最后一步收率达到70%以上，总收率大幅提高，效果十分显著。

为了达到最好地效果，所述步骤（2）中搅拌时间优选为5-10 min，反应温度优选为70-80℃；所述步骤（3）中搅拌时间优选为10-15min，反应温度优选为65-70℃。

本发明中合成式Ⅰ所示的中间体的方法较多，均为现有技术，本发明提供了两种该式Ⅰ所示的中间体的合成步骤，具体设置如下：

第一种合成方法为：将磺酰氯与三乙胺溶于二氯甲烷，并在室温下往溶液中滴加吗啉，搅拌反应，反应结束后经分离纯化制成式Ⅴ所示的中间物；然后将式Ⅴ所示的中间物溶于乙醇、水、乙酸的混合溶液中，加热至70℃，加入铁粉回流反应，反应结束后经分离纯化制成式Ⅰ所示的中间物；

优选地，所述式Ⅰ所示的中间物的分离纯化过程如下：

回流反应过程中通过TLC检测反应情况，当反应结束后，旋掉部分溶剂，加入氢氧化钠溶液调节pH至碱性；然后用乙酸乙酯萃取，得到的有机相通过无水硫酸钠干燥后除掉溶剂，获得固体产物即为式Ⅰ所示的中间物。

现有技术中常规采用的合成方法为第二种合成方法，其具体步骤为：将磺酰氯与三乙胺溶于二氯甲烷，并在室温下往溶液中滴加吗啉，搅拌反应，反应结束后经分离纯化制成式Ⅴ所示的中间物；然后将式Ⅴ所示的中间物溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液，加入Pd/C，在氢气环境下搅拌，反应完成后抽滤、旋干溶剂即得式Ⅰ所示的中间物。

所述两种式Ⅰ所示的中间体的合成步骤中，该磺酰氯为式Ⅳ所示的物质；所述式Ⅳ：，式Ⅴ：；且所述式Ⅴ所示中间物的优选分离纯化过程如下：

式Ⅴ所示的中间物合成反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂后，残留物用乙酸乙酯:石油醚=1:1过柱分离后获得黄色固体产品，该黄色固体产品即为式Ⅴ所示的中间物。

优选地，所述步骤（2）中式Ⅲ所示中间物的分离纯化过程如下：

反应过程中通过TLC检测反应情况，当反应结束后，减压除掉部分溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，分离出有机相，有机相用水反萃除去残留的DMF，并将有机相通过无水硫酸钠干燥后除掉溶剂，最后用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离即可。

进一步，所述目标产物ML345的分离纯化过程如下：

反应过程中通过TLC检测反应情况，当反应结束后，加入饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，分离出有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，旋干后残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离即可。