[发明专利]埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及制备埃克替尼的中间体及埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法。

背景技术

酪氨酸激酶受体是参与信号转化的跨膜蛋白，它们将拥有控制诸如生长、变异、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传导到细胞内。其中一类这样的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶。这些受体会在许多主要的人体肿瘤中过度表达，如脑、肺、肝脏、膀胱、胸、头颈部、食道、胃肠道、乳腺、卵巢、子宫颈或甲状腺的肿瘤。

EGFR表达于多种类型的肿瘤细胞，和其配体EGF、TGF-α(TransformingGrowthFactor-α，转化生长因子-α)结合后，激活细胞浆部分的激酶，导致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通过不同的信号传导途径调节多种基因的转录，从而调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等，和肿瘤的转移、血管增生及化疗药的耐药性密切相关。

在分子生物学和临床应用上已经证明，EGFR激酶抑制剂能阻断和癌细胞增殖、转移等相关的EGFR信号传导，从而达到临床抗肿瘤治疗效应。

两个化学结构上类似的口服EGFR激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于2003年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗，盐酸厄洛替尼(特罗凯，罗氏及OSI公司)于2004年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。

表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)是新一代靶向抗癌药全球热门的研究领域。US7078409B2及CN130568C披露了制备埃克替尼的方法，WO2010/003313披露了制备盐酸埃克替尼的方法。US7078409B2及CN130568C披露的制备方法需要使用高毒试剂——氯化剂，如(COCl)₂或三氯氧膦等。这类毒性很强的氯化剂，尤其是含磷的氯化剂在后期反应中还很难完全去除，或者去除成本很高。因此，现有的一般合成方法不仅成本高昂，同时还会对环境造成严重的污染，对生产和使用人员的健康造成威胁。WO2010/003313披露的制备方法使用金属催化剂，生产成本高、分离回收困难，若金属及膦配体直接排放还会污染环境。

本发明设计的中间体化合物用于制备埃克替尼或盐酸埃克替尼，避免使用高毒、剧毒试剂，反应条件温和，比现有技术中已知的合成方法更为简单经济、低毒安全。

发明内容

本发明克服了现有技术中存在的问题，提供了制备埃克替尼的中间体——化合物A、化合物B和化合物C，及利用这些中间体制备埃克替尼和盐酸埃克替尼的方法。该方法更环保，反应条件更温和，成本更低廉，并减少了对环境的污染。

本发明为了叙述简便，将1，8-二(对甲苯磺酸酯)-3，6-二氧辛烷称为化合物1；3，4-苯并-12-冠-4-苯腈称为化合物2；6-硝基-3，4-苯并-12-冠-4-苯腈称为化合物A；6-氨基-3，4-苯并-12-冠-4-苯腈称为化合物B；称为化合物C；称为化合物C1；4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4称为埃克替尼；4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4盐酸盐称为盐酸埃克替尼。其中，化合物A可用于制备化合物B，化合物B可用于制备化合物C，化合物C可用于制备埃克替尼或盐酸埃克替尼，化合物A、B和C均可用于制备埃克替尼或盐酸埃克替尼。化合物1、2、A、B、C、C1、埃克替尼和盐酸埃克替尼的结构分别如下：

本发明首先提供了式A、式B或式C所示的化合物，

其中，

R₁和R₂独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基，或者，

R₁、R₂与它们共同连接的N原子形成3-7元环。作为优选，所述R₁和R₂独立地选自甲基或乙基。

本发明进—步提供了上述式C所示化合物的优选技术方案：

作为优选，所述R₁和R₂均为甲基。

作为优选，所述R₁和R₂均为乙基。

作为优选，所述R₁、R₂与它们共同连接的N原子形成3元环、4元环或5元环。

作为优选，所述R₁、R₂与它们共同连接的N原子形成5元环、6元环或7元环。