[发明专利]具有生物活性的1,3,8‑三氮杂螺[4,5]癸烷‑2‑胍‑4‑酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

螺[4,5]癸烷衍生物具有广泛的药理学活性和生物学活性，例如丁螺环酮就是具有氮杂螺环癸烷双酮独特结构的抗焦虑药，被称为“焦虑选择剂”，对焦虑/抑郁综合症有效，副作用小；8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮和1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-酮是重要的医药中间体，后者还用于杀虫剂的合成；5,8-二氮杂螺[4,5]癸烷溴化物是合成抗精神病药物阿立哌唑的关键中间体；1-硫杂-4,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-3-羧酸类衍生物不仅有护肝、消炎、镇痛、镇静、降血脂、降糖、降压、抗动脉硬化、抗惊厥、抗癫痫和血管扩张等作用，还是血小板聚集抑制剂，同时又是凋亡抑制蛋白家族(IAPs)拮抗剂的重要药物中间体。特别引人关注的是螺[4,5]癸烷衍生物还广泛存在于天然产物中，倍半萜类化合物螺岩兰烷就是这类螺[4,5]癸烷的衍生物，具有抗蠕虫和抗毒等防御功能，并且能够促进植物根系的生长。因此，合成该类化合物并将其应用到药物研发领域具有重要的意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法，该制备方法操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好，制得的具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物在制备杀虫剂中具有较好的应用前景。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物，其特征在于具有如下结构： ，其中R为乙基、丙基、异丙基或苯基。

本发明所述的具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）化合物的合成：在10℃条件下把二硫化碳加入到氢氧化钠溶液中搅拌30min后滴加氨基化合物，升温至60℃反应2h后降温至20℃滴加氯甲酸乙酯，滴加完后升温至60℃反应3h，反应过程中产生气体，反应结束后在真空条件下于40℃蒸出二硫化碳，升温至70℃蒸出水，再升温至90℃蒸出产品；在0℃条件，氮气保护下把氢化钠加入到DMF中，再滴加溶有化合物和NH₂Boc的DMF溶液，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加完后升至室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干有机相得到化合物；

（2）化合物的合成：把化合物1-苄基-4-哌啶酮、碳酸铵和氰化钾加入到反应瓶中，再加入水和乙醇的混合溶液，升温至60℃反应24h，反应过程中无机盐溶解并产生晶体，反应结束后降至室温，抽滤反应液，滤饼用水洗涤，洗涤后滤饼加入到乙醇中加热至50℃后冷却进行重结晶纯化，得到化合物；把化合物和氢氧化锂加入到水中，加热至回流反应48h，反应结束后降至室温，反应液经过一次过滤除杂后蒸出乙醇，滤液经浓缩后于0℃滴加稀盐酸调节滤液pH为5，再次蒸干滤液，往剩余物中加入甲醇和二氯亚砜，于50℃反应5h后冷却搅拌，出现固体，抽滤后滤饼再用甲醇淋洗，烘干滤饼得到化合物；

（3）化合物的合成：把化合物加入到DMF中，再加入化合物、EDCI·HCl和三乙胺，在室温下搅拌过夜，反应结束后加入乙酸乙酯，先用稀盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，分出有机相，旋干有机相后经柱层析分离提纯得到化合物；在高压釜中，把化合物加入到甲醇中，通入氢气，氢氧化钯催化还原脱去Cbz基团，得到化合物；化合物再经过三氟乙酸脱去Boc基团得到目标产物。

本发明所述的具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物在制备杀虫剂中的应用。

本发明通过新的方法合成了一系列具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物，反应过程操作简单易行，原料廉价易得，反应效率较高且重复性较好，生物活性效果明显，在制备杀虫剂领域具有较好的应用前景。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1