[发明专利](1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

核苷酸类逆转录酶抑制剂是四大类抗艾滋病药物中使用最广泛的一类。从1987年第一个抗艾滋病化学药物齐多夫定问世以来，核苷酸类逆转录酶抑制剂类药物经过了近30年的发展，已有100多种新药加盟，阿巴卡韦（ABC）就是其中重要的品种之一。阿巴卡韦，商品名：阮君、赛进Ziagen，由英国Glaxo-Wellcome公司研发，1999年2月在美国上市，化学名为（1S，4R）-cis-4-（2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基）-2-环戊烯-1-甲醇。在艾滋病的治疗发展中，1996年开始推崇2个或2个以上药物同时应用的联合治疗法，即鸡尾酒疗法（Cocktail therapy）。与单一用药相比，鸡尾酒疗法具有加强或协同的作用，能够延缓病毒的耐药性产生的时间。其中阿巴卡韦与拉米夫定、替诺福韦酯的联合应用是鸡尾酒疗法中的经典方案，因其具有方便性、灵活性、依从性好且不良反应少的特点而被推崇。

阿巴卡韦主要由两个关键中间体合成，一是(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇，二是2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇本身稳定性较差，常以盐酸盐，酒石酸盐或者氨基加基团保护的产品形式存在。

制备(1S,4R) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的方法主要有以下两种方法：

专利CN104072381A介绍了使用(±)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮经过开环酯化，光学纯酒石酸拆分后再与(Boc)₂O反应保护氨基，此后再经还原、脱保、成盐得到(1S,4R) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐。该方法拆分需要使用价格较高的光学纯试剂，且一次拆分收率和光学纯度较低，脱保护成盐步骤需要蒸干溶剂再重结晶，操作繁琐，而且浓缩至干得固体的操作不利于生产放大，此工艺需要使用多种有机溶剂，且过程中产生混合溶剂回收利用成本很高。

专利US6156893A介绍了用叔丁氧羰基保护的(1S,4R) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇加入到1N盐酸和甲醇的混合液中，先脱保护，再蒸除甲醇溶剂，并使用乙酸乙酯萃取除杂，然后将水层蒸干后用乙醚打浆过滤，烘干得到(1S,4R) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐。该方法操作繁琐，使用了多种有机溶剂，需要高温长时间浓缩才能除去水溶剂，不利于大规模生产，且成本高。

另外，WO2006040625A和WO2005075426A报道了(+)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮经过氨基保护后，与(Boc)₂O反应，得到氨基用叔丁氧羰基保护的(1R，4S) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇；US5034394A和EP0434450A报道了使用(±)-顺式-（4-乙酰基氨基-环戊-2-烯基）-乙酸甲酯通过还原之后使用光学纯酒石酸拆分得到(1S，4R) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇酒石酸盐；Nucleosedes, Nucleotides&Nucleic Acids 19(1&2), 297-327, 2000报道了使用(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮为原料经过与(Boc)₂O反应保护氨基后，还原得到氨基用叔丁氧羰基保护的(1R,4S) -cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇，其后处理使用三种溶剂，且会产生甲苯-四氢呋喃-水混合溶剂，使得分离麻烦，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法。文中化合物Ⅱ指(1R,4S)-cis-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯；化合物Ⅲ指(1R,4S) -cis -4-羟甲基 -2-环戊烯-氨基甲酸叔丁基酯。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

 (1S,4R)-cis -4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，包括以下步骤，

S1、在反应器中加入醚类溶剂、(1S,4R)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮（负氮杂）、二碳酸二叔丁酯和催化剂，在0℃～50℃保温反应0.5～5小时后得到化合物Ⅱ的溶液，所述醚类溶剂与水相溶且沸点低于100℃；