[发明专利]3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法

说明书

（一）        技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。

（二）        背景技术

2015.02.25公布了咪唑并 [1,2-a] 吡啶类化合物及其制备方法和用途，其公开了咪唑并 [1,2-a] 吡啶类化合物的制备方法：化 合 物 3a(150mg，0.33mmol)、2- 胺 基 - 苯 并 恶 唑 -5- 硼 酸 盐 酸 盐 (92mg，0.43mmol)、四三苯基磷钯 (31mg，0.027mmol)、碳酸钠 (175mg，1.65mmol) 和二氧六环 - 水(10mL-3mL)，氩气保护下回流 5 小时，冷却，加入水 (30mL)，振摇、抽滤得灰色固体，快速硅胶柱纯化 ( 二氯甲烷∶甲醇＝ 15 ∶ 1 洗脱 )，浓缩得类白色固体 (6-(2- 氨基苯并恶唑 -5- 基 )- 咪唑并 [1，2-a] 吡啶 -3- 基 )(4-(3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )甲酮 ( 化合物 I-a)110mg，产率 ：65.8％。

2014年5月14号公布了一种 6- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶的合成方法，步骤：在 250 毫升的单口园底烧瓶中加入 2- 氨基 -5 溴 - 吡啶（51.9g，300mmol），40% 的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、三乙胺 (36.4g，360mmol) 和 66.9g 水。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应 20 小时。反应结束后，加入 200mL 乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na2SO4 干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷 / 乙酸乙酯溶液重结晶后得 31.6g 浅褐色晶体。产率 53.4%。

3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶作为咪唑并 [1,2-a] 吡啶类化合物的一种，是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方面。

（三）        发明内容

    本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：

以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，2-氨基-5-溴吡啶，氯乙醛二者物质的量之比为1:0.8-2.6，2-氨基-5-溴吡啶与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:0.95-2.0，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-120℃连续反应生成3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品，经提纯后得到3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。

本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈，异丙醇，氯仿，水，乙酸乙酯，乙醇，叔丁醇中的一种或两种。

本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾，碳酸氢钾中的一种。

本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂的投料量为：m（2-氨基-5-溴吡啶）：m（溶剂）=1:1.2-9.0，以上为重量之比。

本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃取剂萃取，旋转蒸发浓缩，重结晶。

本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：重结晶的溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:3，以上为体积比。

本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。

本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：在35-120℃连续反应4-16个小时。

本发明3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成工艺及合成步骤如下：

本发明的有益效果：采用本发明制备3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。

（四）        具体实施方式

实施例1：