[发明专利]取代噻吩并苯醌并异噁唑类化合物及其制备方法与应用

说明书

本申请是2013年5月28日提交的专利申请号为201310202745.1，发明名称为“取代三环苯醌类化合物及其制备方法与应用”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的取代三环苯醌类化合物及其制备方法，以及作为抗真菌药物的应用。

背景技术

近年来，抗菌素的滥用、肿瘤放化疗和器官移植等因素引起免疫抑制，加之艾滋病患者急速增加，白念菌、烟曲霉菌、卡氏肺囊虫和新生隐球菌深部感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。然而，临床上理想的抗真菌药物十分缺乏。作用于真菌细胞膜脂质的多烯类抗生素(例如两性霉素B)为首选治疗药，但是毒副作用大，临床应用严重受限。作用于羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)的唑类药物(例如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑)是目前应用最多的一种抗真菌药物，但是该类药物由于对细胞色素P450酶系的抑制作用，会引起明显的药物-药物相互作用，并且对耐药菌株无效。作用于真菌细胞壁β-1,3葡聚糖合成酶的脂肽类药物(例如卡泊芬净和米卡芬净)又存在价格昂贵、生物利用度较低等问题。

1986年Rao等首次报道了新型生物碱类抗真菌化合物sampangine(J.U.M.Rao.Sampangine,a New Alkaloid from Cananga Odorata,J.Nat.Prod.1986,346-347).Sampangine提取自亚洲依兰树Cananga odorata(Lamk)Hook.F.et Thoms.茎皮中；1990年Liu.S.等首次报道了提取自西非Cleistophathis patens树的根皮中的3-methoxy sampangine(8)。二者对白色念珠菌(Candida albicans)的IC₅₀值分别为3.0和0.15μg/mL。由于sampangine为四环稠环结构，溶解度差；同时分子的羰基和吡啶存在共振式，导致进一步修饰改造的空间较小，难度较大。

因此，除了优化改良现有药物的结构和制剂外，寻找具全新结构类型和全新作用机制先导化合物已成为抗真菌药物研究的重要方向。

发明内容

本发明的目的在于提供一种取代三环苯醌类化合物。本发明的另一目的在于提供所述的取代三环苯醌类化合物的制备方法。本发明的第三目的在于提供所述的取代三环苯醌类化合物在制备抗真菌药物中的应用。

本发明的技术方案是，运用结构简化策略将抗真菌天然产物Sampangine中复杂的四环结构简化为噻吩并苯醌并杂环母核，并在骨架上引入各种取代基，发现了结构新颖、分子量低，溶解性好的取代三环苯醌类化合物，目前尚未见有该类化合物的合成及其抗真菌活性的报道。

本发明的第一方面，是提供一种取代三环苯醌类化合物及其药学上可接受的盐，所述的取代三环苯醌类化合物，其结构通式如下：

其中:

R₁基团，代表噻吩上的取代基，取代基位于噻吩环上各个位置，是单取代或多取代，取代基为硝基、胺基、氢、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、或碘；

A基团，代表与苯醌环并环的芳环取代基，取代基选自以下a)至c)任一：

R₂基团，代表芳环A基团上的各种取代基，取代基可以位于杂环上各个

位置，可以是单取代，也可以多取代，取代基选自以下ⅰ)至ⅵ)任一：

ⅰ)氢、氟、氯、溴、碘；

ⅱ)低级烷基、低级环烷基、二溴甲基、醛基、羧基；

ⅲ)取代苯基，苯基上取代基可以位于苯环上各个位置，可以是单取代，也可以多取代，取代基指氢、氟、氯、溴、碘、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲基低级烷基、氰基、硝基、胺基、N,N-二甲基、2－呋喃基、2－噻吩基、2－吡啶基；

ⅳ)丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯；

ⅴ)取代酰胺基，即－CONHR，取代基R指低级烷基、低级环烷基、低级烷基单取代或多取代的苯基、卤素单取代或多取代的苯基、三氟乙基、吡啶基、嘧啶基、羟基环己基、四氢吡喃基甲基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基；

ⅵ)1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基、1-苯乙基、哌啶-4-基、N-低级烷基-哌啶-4-基；