[发明专利]银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了式Ⅰ所示的银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途。本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一类新的银杏内酯K衍生物，具体涉及银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

银杏内酯类化合物是银杏叶中主要的活性成分，经证实它们具有广泛的的药理作用和药学价值。目前已经发现的银杏内酯类化合物包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯L、银杏内酯K等。

其中，银杏内酯K经楼凤昌等人通过制备液相等手段获得了微量样品并经核磁和红外手段进行结构表征以来，受到广泛关注。文献“中国药学杂志.2011,46(13):993-997”、“中国现代应用药学.2011,28(10):877-880”等相续报道了银杏内酯K不仅是一种强血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，还能能改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减少组织坏死。可见银杏内酯K对脑缺血具有明显的保护功能，有着良好的药用前景。银杏内酯K(GK)结构如下：

由于银杏内酯K是一种六环笼状结构的二萜化合物，结构刚性较强，难溶于水，生物利用度差，导致药效的充分发挥受到一定限制，影响临床药用效果。

因此，有必要对银杏内酯K进行进一步的结构修饰，以期发现水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物，用于心脑血管疾病的防治。

发明内容

为解决上述问题，本发明通过将银杏内酯K的10-位羟基转化为带有氨基的醚类结构，提供了一种水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物。

本发明提供了通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，A为一个含1-8个碳原子的连接骨架，B表示氨基或氮杂环；所述含1-8个碳原子的连接骨架是指主链和支链一共具有1-8个碳原子的连接骨架；所述氨基既包括-NH₂，还包括各类取代的氨基和环氨基，如一烷基氨基、二烷基氨基。

进一步优选地，所述B具有下述通式B1或B2:

其中，R₁和R₂分别独立地选自氢或C1-C8的烃基；n选自2-6。

进一步优选地，所述R₁和R₂分别独立地选自氢、甲基或乙基。

进一步优选地，所述A表示非支链的、饱和或不饱和且具有1-8个碳原子的链烃基。

进一步优选地，所述A表示-CH₂CH₂-。

进一步优选地，所述化合物选自如下化合物之一：

进一步优选地，所述药学上可接受的盐选自有机盐或无机盐，有机盐选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或水杨酸盐；无机盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或乙酸盐。

本发明还提供了一种制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，它是以银杏内酯K(GK)和卤代化合物(Ⅱ)制备得到式Ⅰ化合物，反应过程如下：

其中，A和B具有前述的含义，X表示卤原子。