[发明专利]一种合成普萘洛尔的新方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种合成普萘洛尔的新方法。

背景技术

盐酸普萘洛尔是第一个应用于临床的β受体阻断剂，对治疗高血压和心绞痛作出了巨大的贡献。科学家詹姆斯布莱克为此荣获1988年诺贝尔医学奖和英国女王奖。

盐酸普萘洛尔化学名称：1-异丙氨基- 3- (1-萘氧基 )-2-丙醇盐酸盐。其左旋体活性较右旋要强，临床用其外消旋体。其结构式如下：

盐酸普萘洛尔是临床常用的β-肾上腺素受体阻滞剂，能竞争性抑制儿茶酚胺(catecholamine)的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。近年来发现，该药有不少新的用途，从而扩大了临床应用范围，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。

现有技术【湖南工业职业技术学院学报，2003，3(3)：18-19】和【章思规，章伟. 精细化学品及中间体手册·下卷. 化学工业出版社，1510】公开了盐酸普萘洛尔的最常用的制备方法，其中工艺路线如下：

1-萘酚和环氧氯丙烷发生烃基化反应得到3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷；然后与异丙胺开环反应得到普萘洛尔；最后与盐酸成盐反应，得到盐酸普萘洛尔。

3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷与异丙胺的开环反应，收率只有约50%，通常需要使用3.5倍以上的异丙胺，反应结束后需要回收异丙胺；而异丙胺沸点较低，在反应过程中容易损失，回收效果差，回收率低。为减少异丙胺的损失，加速反应进行，有文献报道在密闭条件下反应，需要在高于常压条件下进行。反应一般需要较高温度，较长时间，副反应较多，后处理繁琐，收率较低。回收时需要使用二甲苯等高毒性溶剂。反应总收率不高。在工业化生产中存在一定弊端。

开发合成普萘洛尔的新方法，提高反应收率，减少异丙胺的用量，优化合成工艺；提高反应的转化率和选择性，减少副反应的发生，提高质量；减小环境污染，降低成本对于盐酸普萘洛尔的工业化生产具有重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种合成普萘洛尔的新方法。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，催化剂催化活性和选择性高，产物易于分离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯度较高的终产物，产品收率高，适于工业化生产等优点。

为克服现有制备方法的不足之处，本发明提供以下技术方案。

一种合成普萘洛尔的新方法，3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷（Ⅱ）与异丙胺，以二氯甲烷为溶剂，在三乙胺存在下，发生开环反应，得到普萘洛尔（Ⅰ），反应方程式如下：

。

一种合成普萘洛尔的新方法，异丙胺与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为1.0：1～1.4：1。

一种合成普萘洛尔的新方法，三乙胺与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.01：1～0.02：1。

一种合成普萘洛尔的新方法，二氯甲烷的体积用量与式（Ⅱ）重量用量的比例为5：1～9：1。

一种合成普萘洛尔的新方法，所述的开环反应温度为20～30℃。

本发明所用原料和试剂均市售可得。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

1）方法简便，反应条件温和，过程容易控制，副反应少，原料转化率高，产品收率高；

2）采用三乙胺为催化剂，催化活性和选择性高。

3）产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，收率高，三废少，污染小，适于工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

称取3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷200.2g、异丙胺70.9g和二氯甲烷1800ml，置于反应瓶中。控温30℃以下，搅拌下缓慢滴加三乙胺4.0g。滴完后保温25-30℃搅拌反应。TLC监控反应情况。5小时后，停止反应。减压蒸干，残渣用甲苯/正己烷重结晶得到普萘洛尔243.3 g，收率93.8%，HPLC纯度99.3%。

实施例2：

称取3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷200.2g、异丙胺76.8g和二氯甲烷1000ml，置于反应瓶中。控温30℃以下，搅拌下缓慢滴加三乙胺2.3g。滴完后保温25-30℃搅拌反应。TLC监控反应情况。5.5小时后，停止反应。减压蒸干，残渣用甲苯/正己烷重结晶得到普萘洛尔244.0 g，收率94.1%，HPLC纯度99.2%。

实施例3：