[发明专利]一种富马酸卢帕他定颗粒剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种富马酸卢帕他定颗粒剂及制备方法，其可用于治疗过敏性鼻炎及荨麻疹，属于药物制剂领域。

背景技术

富马酸卢帕他定的作用机制为双重性的，一方面为长效的，非镇静的组胺能神经H₁受体拮抗剂，另一方面为血小板活化因子(PAF)拮抗剂。组胺和PAF均可导致支气管收缩以及导致血管渗透性增加以及参与支气管高反应性炎症性过程的介质作用。目前批准适应症为季节性和常年性过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹，剂量为10mg，一日一次。富马酸卢帕他定的化学名为：8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶富马酸盐，化学结构式如下：

分子式：C₂₆H₂₆ClN₃·C₄H₄O₄

分子量：532.04

目前批准适应症为季节性和常年性过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹，剂量为10mg，一日一次，用于治疗成人及青少年的过敏性鼻炎及荨麻疹。

过敏性鼻炎又称变应性鼻炎，它是一种常见病和多发病，可以分为季节性和常年性两种。变应性鼻炎是一种由基因与环境互相作用而诱发的多因素疾病，诱发多来源于动物、植物、昆虫、真菌或职业性物质。其成分是蛋白质或糖蛋白，极少数是多聚糖。主要分为吸入性和食物性，吸入性是主要原因。典型症状主要是阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻塞和鼻痒；部分伴有嗅觉减退。随着工业化进展、现代生活方式和人类生态环境的急剧变化，过敏性鼻炎的发病率有全球增长趋势，其发病率约占人口的5～50％。一项哮喘和变态反应疾病的国际调查发现，在发展中国家，青少年季节性过敏性鼻炎患病率高达50％。我国的儿童变应性鼻炎在学龄儿童发病率逐渐增高，6-7岁发病率为15％，到13-14岁可高达40％；3岁以下婴幼儿20％、6岁以下儿童40％患有过敏性鼻炎。

过敏性鼻炎是哮喘的高危因素，使哮喘发病的风险增加3倍。过敏性鼻炎会引发鼻窦炎、咽炎、扁桃体肥大、腺样体肥大、呼吸睡眠综合征。症状长期得不到控制，还会诱发其他更加严重的过敏症状，严重时还会导致记忆力减退，引起智力发育障碍以及免疫系统异常，直接影响儿童生长发育。

过敏性鼻炎的治疗应考虑疗效、安全性、费用/效果比等。常用鼻内和口服给药，对持续性变应性鼻炎需维持治疗。

(1)抗组胺药，口服或鼻腔给药，可有效缓解鼻痒、喷嚏和流涕等症状。

(2)糖皮质激素，可有效缓解鼻塞、流涕和喷嚏等症状。

(3)抗白三烯药，对变应性鼻炎和哮喘有效。

(4)色酮类药，对缓解鼻部症状有一定效果。

(5)鼻内减充血剂，对鼻充血引起的鼻塞症状有缓解作用。

(6)鼻内抗胆碱能药，可有效抑制流涕。

(7)中药，部分中药对缓解症状有效。

富马酸卢帕他定为选择性组胺H₁受体拮抗剂，对季节性或常年性过敏性鼻炎及相关症状均有良好疗效。目前上市的口服液为1mg/ml规格，片剂10mg，2～11岁儿童服用口服液5mg，需要5ml，片剂需要吃半片，服用不方便。

富马酸卢帕他定于水中的溶解性低(pH3～7时为0.39～0.82mg/mL)，且水溶液的稳定性较差，国外口服液专利中加入PEG400、丙二醇等共溶剂，影响了其口感，且加入了防腐剂，金属离子络合剂乙二胺四乙酸钠等，以提高稳定性。

固体制剂的溶出速度延长会对药物，尤其是难溶性药物的溶解产生不良影响。因此，需要一种符合中国药典要求，并且储存稳定性良好的富马酸卢帕他定颗粒剂。

富马酸卢帕他定本身略有吸湿性，且在有水存在的条件下杂质增加显著，在颗粒剂的处方工艺设计中需要考虑改善吸湿性，降低水分及杂质生成，提高长期放置的稳定性。

在这样的先前技术背景下，需要开发一种富马酸卢帕他定的口服制剂，为了解决药物的水难溶性和低溶解速率问题，口感好，且性质稳定，服用方便，对患者尤其是儿童患者具有更好的安全性和顺应性。

发明内容