[发明专利]一种拉科酰胺类似物的分离方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种拉科酰胺类似物的分离方法。

背景技术

拉科酰胺，一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点拮抗剂，它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)，属于新一类功能性氨基酸，具有全新双重机制作用的抗癫痫药物。在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病，我国对抗癫痫药物有着巨大需求，而拉科酰胺的作用机制不同于已上市的其他抗癫痫药，对现有药物无法控制症状的患者有较好的疗效，因此拉科酰胺的临床用量需求较大，市场前景好，其原料药与制剂的开发都具有重要意义。

目前在文献中报道过的拉科酰胺合成方法多以中间体式III通过脱保护再上乙酰基得到拉科酰胺，如原研公司的专利CN101928230A、浙江九洲药业股份有限公司的专利CN102020589A以及中国专利CN103319366A。

众所周知，为了确保药品安全，须对药物质量进行严格控制，药物含量测定、未知杂质的结构鉴定和杂质限量是药物质量控制的有效方法，杂质分析是药物质量标准的重要内容。目前，国内外尚未见拉科酰胺类似物的报道。

因此，本领域亟需对拉科酰胺类似物进行分离、鉴定并合成。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有技术中缺乏拉科酰胺在合成过程中产生的类似物的分离、鉴定并合成等缺陷，而提供了一种拉科酰胺类似物的分离方法。本发明的拉科酰胺类似物是对拉科酰胺进行质量控制的必需品；本发明的分离方法可以高效地分离得到上述的类似物。

发明人在研发过程中发现，中间体式III的合成过程中会产生杂质，对终产品拉科酰胺的质量和收率的影响很大。如果反应条件不当，生成杂质过多，就会在后面步骤中被衍生化产生更多更复杂的杂质，会严重影响拉科酰胺的药物质量和最终收率，因此，中间体式III的质量控制至关重要。我方将其分离鉴定，发现其结构如式I所示。

本发明提供了一种如式I所示的拉科酰胺类似物的分离方法，其包括下列步骤：

(a)将拉科酰胺类似物的反应母液进行水洗、酸洗再水洗；

(b)减压浓缩蒸除有机溶剂，得到油状物；

(c)将所述的油状物进行正相柱层析或高效液相制备色谱，得到式I化合物即可；

所述的拉科酰胺类似物的反应母液的制备方法，包括下述步骤：在有机溶剂和水的两相溶剂中，在碱和相转移催化剂的存在下，将式II化合物与甲基化试剂进行取代反应，得到即可；

在所述的分离方法中，所述的酸可为本领域后处理中常规的酸，较佳地为经水稀释后的酸，更佳地为质量分数为5％的磷酸水溶液。

在所述的分离方法中，所述的正相柱层析的条件较佳地为：流动相为正己烷或石油醚，与乙酸乙酯的混合液，进行洗脱。

在所述的分离方法中，所述的正相柱层析的色谱柱的内径较佳地为30mm；所述的正相柱层析的色谱柱的长度较佳地为400mm。

在所述的分离方法中，所述的正相柱层析的填料较佳地为硅胶；所述的硅胶较佳地为100目～200目的硅胶。

在所述的分离方法中，所述的正相柱层析的流动相中，较佳地，当所述的流动相为正己烷和乙酸乙酯时，正己烷和乙酸乙酯的体积比为2～5(例如3)；当所述的流动相为石油醚和乙酸乙酯时，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2～4(例如2.5)。

在所述的分离方法中，所述的正相柱层析的洗脱体积较佳地为5～10个柱体积，例如7或8个柱体积。

在所述的分离方法中，较佳地，所述的正相柱层析的洗脱液经蒸馏除去溶剂，得到式I化合物。

在所述的分离方法中，所述的高效液相制备色谱的条件较佳地为：流动相A为乙腈或甲醇，流动相B为水，进行梯度洗脱。

在所述的分离方法中，所述的高效液相制备色谱的色谱柱较佳地为Varian L&L4002；所述的高效液相制备色谱的色谱柱的内径较佳地为50mm；所述的高效液相制备色谱的色谱柱的长度较佳地为200mm。

在所述的分离方法中，所述的高效液相制备色谱的填料较佳地为PLRP-S；所述的高效液相制备色谱的填料的粒径较佳地为10μm，孔径较佳地为10nm。

在所述的分离方法中，所述的梯度洗脱较佳地为0→15min，A:B＝30:70；15→55min，A:B＝30:70→80:20；55→65min，A:B＝90:10，进行线性梯度洗脱。