[发明专利]CTL诱导剂组合物

说明书

本申请是原案申请日为2008年9月12日、原案申请号为200880108352.1(国际申请号为PCT/JP2008/066589)、发明名称为“CTL诱导剂组合物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及CTL诱导剂组合物，所述组合物包含用于在多个具有不同HLA型的患者群中治疗或预防癌症或丙型肝炎病毒相关疾病的肽。

背景技术

恶性肿瘤是日本人死亡的主要原因，一年造成大约31万人死亡。全球每年约600万人死于癌症。癌症治疗采用外科切除术、抗癌药物、放射疗法等。然而，这些治疗方案涉及复发、QOL问题等问题，此外，在无法给予这些治疗的晚期癌症的情况下，缺乏治疗选择。对作为第四种治疗方案的癌症免疫疗法(疫苗疗法)的热切企盼由来已久。全球对肽疫苗的临床研究始于1990年，当时已可鉴定出人类癌抗原肽。然而，根据单独或在联合疗法中给予肽的临床研究统计结果，在超过1,000例的病例中有效率为2.7% (Nature Immunology, 2004)，原因是要将肽配制成药物制剂十分困难。

另一方面，本发明的发明人进行了特制的肽疫苗疗法，并且证实了肽疫苗的安全有效性，在所述疗法中预先检查了患者的HLA型和特异性免疫应答以选择待给予的肽疫苗。准确地讲，观察到通过仅给予特制的肽疫苗对于脑肿瘤和宫颈癌的临床效果(非专利文献1-3)。此外，以允许将其配制成药物制剂的水平与抗癌药物合用，在前列腺癌和胰腺癌中产生了良好的临床效果，并且安全性也达到了(非专利文献4和5)。

通过特异性T细胞这种被视为癌症肽疫苗疗法中的主要效应物进行的细胞免疫，是人白细胞抗原(HLA)限制性的，在此基础上，全世界的研究人员，包括本发明的发明人，都开发出了仅给予具有特异性HLA类型(HLA-A2和HLA-A24)的患者的疫苗。然而，具有这两种HLA类型的患者百分比大约为40-75%，因此其余的25-60%具有较不常见HLA类型的患者无法受益于肽疫苗的作用。因此，需要对开发可在全世界用于癌症患者的肽疫苗进行研究。

已经鉴定出结合HLA-A24、HLA-A2、HLA-A26和HLA-A3超型(supertype) (HLA-A3、HLA-A11、HLA-A31、HLA-A33和HLA-A68.1)中的任一种并且能够诱导相应HLA的HLA限制性CTL的肽。据报告，这些肽可用作针对癌症的肽疫苗(专利文献1-13和非专利文献1-17)。

在由本发明的发明人根据这些结果进行的癌症疫苗临床试验中，使用特制的肽，预先检查患者的HLA类型，根据患者的HLA类型，从候选肽中选出最大4种肽，并给予患者。因此，如果患者的HLA类型为HLA-A2-A24，则分别从HLA-A2和HLA-A24的一组8种肽(合计16种肽)中选出肽。然而，在其中患者的HLA-A24是纯合的情况下，则应在A24的8种肽中选出肽。要引入可以作为癌症疫苗的其它类型的肽十分困难。因此，通过测定肽是否可以诱导跨不同族群的HLA限制性CTL，对于具有特定HLA类型的患者便可扩大肽的选择。

一方面，尚未充分了解丙型肝炎病毒(HCV)感染后肝细胞疾病的病理机制，但是多项证据表明，病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可以对HCV感染后的肝脏疾病起关键作用(非专利文献6)。还有研究指出，在病毒感染期间，CTL可有效限制病毒的扩散并消除病毒(非专利文献7)。因此，对于防治HCV感染相关疾病，用疫苗诱导CTL可能是有前景的策略。因此，从低成本且易于保存方面考虑，需要开发用来诱导CTL的肽疫苗。

本发明的发明人之前曾观察到C35-44肽可在HLA-A24或HLA-A3超型阳性的患者中诱导CTL，该肽是一种衍生自HCV核心蛋白序列的肽，其序列为YLLPRRGPRL (SEQ ID NO: 25) (专利文献14)。在此观察前，已有研究报导了这一C35-44肽是能够强力诱导用于消除HLA-A2阳性个体外周血中的病毒的CTL (非专利文献8和专利文献15)。

本发明所引述的文献如下。下述文献通过引用结合到本专利申请中。

专利文献1：国际公布号WO 2005/071075

专利文献2：国际公布号WO 01/011044

专利文献3：日本未审查的专利公布(特开)号：2003-270

专利文献4：国际公布号WO 2003/050140