[发明专利]乌苏酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明公开了一种乌苏酸衍生物，本发明还公开该乌苏酸衍生物的制备方法和应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性、终身性疾病，其严重影响患者的健康和生活质量。随着人民生活水平的日益提高，糖尿病的发病率日渐升高，临床上以高血糖为主要特点,典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现,即“三多一少”症状，若没有及时诊断、正规治疗可引起多种慢性并发症。目前，糖尿病在全球范围内已经成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康的第三大慢性病。据预测，全球糖尿病患者将从2006年的2.46亿例增至2025年的3.8亿例。世界卫生组织预测，至2030年，发展中国家的2型糖尿病患者数可能占全球的76％。由于糖尿病并发症的高发性和严重性，糖尿病已经成为全球第五大致死性疾病。

乌苏酸(ursolic acid,UA)(化合物1)属于五环三萜类化合物，是多种天然产物的功能性成分，在自然界分布广泛。多种研究表明UA具有多种生物活性，如抗菌、抗癌、抗炎、抗HIV、保肝、抗氧化、抗糖尿病以及降血糖等多种生物活性。目前，乌苏酸及其衍生物所具备的生物活性的多样而受到广泛关注。已经有研究表明，由于乌苏酸具有极差的水溶性，在合成乌苏酸衍生物时引进亲水性基团，能够改善其疏水性，提高乌苏酸衍生物的生物活性。

发明内容

针对上述问题，本发明所要解决的问题在于，以乌苏酸作为先导化合物，设计出一种乌苏酸衍生物，该衍生物能够改善其先导化合物疏水性，从而提高其多样的生物活性，尤其是能够很好地抑制α-葡萄糖苷酶活性；本发明还提供了该乌苏酸化学修饰物的制备方法及其应用。

为解决上述的技术问题，本发明提供的技术方案是这样的：一种乌苏酸的衍生物，结构式如下：

一种乌苏酸衍生物，所述的乌苏酸衍生物结构式如下式所示：

其中R₁为酰氧基，R₂为H或-Bn或者-CH₂COOH的其中之一。

优选的，上述的乌苏酸衍生物，所述的乌苏酸衍生物结构式如下式所示：

其中：R₁基团为3-羧基丙酰氧基或4-羧基丁酰氧基，R₂为H或Bn其中之一。

优选的，上述的乌苏酸衍生物，所述的乌苏酸衍生物结构式如下式所示：

其中：所述的R₁基团为乙酰氧基，丙酰氧基或丁酰氧基其中之一；所述的R₂为-CH₂COOH。

本发明的另一个目的是提供上述的乌苏酸衍生物的制备方法，该方法依次包括下述步骤：

1)称取原料乌苏酸和K₂CO₃，用DMF溶解，然后加入苄基氯，在室温下反应6-10小时，用TLC法检测反应终点，反应完毕，加入水分散，用乙酸乙酯萃取，所得到的母液用HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，合并乙酸乙酯层，减压蒸除溶剂至3-4mL，用硅胶柱层析分离得到目标产物2；

2)称取步骤1)所得到的目标产物2，加入吡啶溶解，再加入催化剂DMAP搅拌后，加入丁二酸酐或戊二酸酐，反应12-36小时，用TLC法检测反应终点，反应完毕，加入水分散，用乙酸乙酯萃取，所得到的母液用HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，合并乙酸乙酯层，减压蒸除溶剂至3-4mL，用硅胶柱层析分离得到乌苏酸衍生物3或乌苏酸衍生物4；

3)称取步骤2)所得的乌苏酸衍生物3或乌苏酸衍生物4，加入THF溶解后，再加入催化剂10％钯碳，在氢气环境下反应8-16小时，用TLC法检测反应终点，反应完毕，过滤回收钯碳，所得的母液减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离得到乌苏酸衍生物5和6。

其中：

步骤1)所述的乌苏酸、K₂CO₃、苄基氯的摩尔比为：1：1.5-2.5：0.8-1.2；

步骤2)所述的目标产物2，催化剂DMAP，二酸酐的摩尔比为：1：0.12-0.2：4-6；

步骤3)所述的乌苏酸衍生物3或乌苏酸衍生物4与催化剂10％钯碳的摩尔比为：1：0.1-0.15

上述的乌苏酸衍生物还有另外一种制备方法，该方法依次包括下述步骤：