[发明专利]一类双酰基苄胺类的AMPK激活剂、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及2型糖尿病治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对2型糖尿病具有治疗作用的一类双酰基苄胺AMPK激活剂、其制备方法及其用途。

背景技术

糖尿病是由多病因引起的疾病过程，影响到全球6％的人口。预计到2025年，患病人数会再增加一倍达到3亿。糖尿病的最重要的临床病理特征是血浆葡萄糖(血糖)浓度增高。血糖浓度增高是导致糖尿病的各种临床症状的主要原因。未控制的高血糖导致诸多糖尿病并发症，如增加微血管和大血管疾病风险，包括肾病，神经病，视网膜病，高血压，脑缺血和冠心病等。因此，降低血糖是治疗和预防糖尿病及其并发症的关键。

AMP(腺苷一磷酸)活化的蛋白激酶(AMPK)作为一种重要的蛋白激酶参与多种代谢过程。AMPK在调节肌体能量代谢的平衡方面起总开关作用。在肌肉和肝脏中，AMPK的活化增强了葡萄糖的摄取、脂肪酸氧化作用和胰岛素敏感性，并且减少了葡萄糖、胆固醇和甘油三酯的产生。因此，AMPK及其信号通路是2型糖尿病有效药物作用靶点。事实上，目前在临床上广泛应用的双胍类降糖药，如二甲双胍、苯乙双胍和丁福明治就是AMPK激活剂。其中二甲双胍是目前临床上应用最广泛的一线抗糖尿病药物，不仅是首选的糖尿病治疗药物而且对正常血糖无影响。这表明AMPK是II型糖尿病药物治疗的关键作用靶点。但是，目前这些在临床上广泛使用的双胍类AMPK激活剂的一个严重的副作用是会导致乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一类严重的代谢类疾病，一旦发生将危及生命。正是由于可导致乳酸性酸中毒，苯乙双胍等双胍类AMPK激活剂在欧美等国已被终止临床应用。虽然二甲双胍导致乳酸性酸中毒的几率较苯乙双胍低，但在口服降糖药中，其导致严重毒副反应及导致死亡的临床报告数最多，因此，研发新型、非双胍类AMPK激活剂作为糖尿病的治疗药物具有及其重要的临床意义。

本发明公开了一类含双酰胺基苄胺结构的AMPK激活剂，这些化合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的AMPK激动剂。本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，R选自H、C₁-C₃的烷基和C₃-C₆的环烷基。

优选通式I的化合物具有以下结构，

本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：

化合物II与丙烯酰胺在加热的条件下发生反应，得到III；化合物III在碱存在下与CH₃COCl发生反应，得到化合物IV；化合物V和化合物VI发生缩合反应，得到化合物VII；化合物VII在光照下用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)处理，得到化合物VIII；化合物IV与化合物VIII在碱存在下发生取代反应，得到化合物I；R的定义如前所述。

本发明所述通式I化合物具有AMPK激活作用，可作为有效成分用于制备2型糖尿病治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1化合物I-1的合成

A.化合物III的合成

化合物II(0.87g,10mmol)和丙烯酰胺(0.71g,10mmol)溶于10mL二甲苯中，而后升温回流过夜，TLC显示反应完成。反应混合物直接减压蒸去溶剂，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物III，白色固体。ESI-MS,m/z＝159([M+H]⁺)。

B.化合物IV-1的合成