[发明专利]一种用于治疗肿瘤的金属铋配合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于金属抗癌药物领域，特别涉及一种用于治疗肿瘤的金属铋配合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，而肺癌已居恶性肿瘤发病率和死亡率第一位，寻找高效低毒的抗肿瘤药物一直是人类不懈奋斗的目标。金属药物具有其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用，但其毒副作用限制了它的实际疗效和适用范围，因此研究非铂类新型金属抗癌药物有着重要意义。但目前比顺铂毒性小的非铂类金属抗肿瘤药物的发展相对缓慢。与顺铂或同族其他元素相比，铋的毒性最小，铋的配合物在大多数溶剂中溶解度均很小，因此作为药物进入人体发挥药效后，剩余的铋元素不容易渗入人体组织，大部分都很容易代谢出来，故在医药上有着广泛的应用前景。一些铋化合物目前已应用于临床抗菌治疗，且效果明显，副作用很小。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗肿瘤的金属铋配合物及其制备方法和应用，该金属铋配合物与顺铂或同族其他元素抗肿瘤药物相比，毒性最小，化学性质较稳定，无需严苛的储存条件，合成和储存方法简单，抗癌活性较强且持久，价格相对低廉，具有良好的应用前景。

本发明的一种用于治疗肿瘤的金属铋配合物，所述金属铋配合物由金属铋盐与2，6-吡啶缩氨基硫脲配合形成，所用配体缩氨基硫脲具有良好的生物活性，与铋形成的配合物显示出较强的抗肿瘤效应。

本发明的一种用于治疗肿瘤的金属铋配合物的制备方法，包括：

(1)将摩尔比为1:1～1.2的2，6-吡啶二甲醛与4-甲基氨基硫脲溶解在纯乙醇溶液中，回流反应得到2，6-吡啶缩氨基硫脲；

(2)将2，6-吡啶缩氨基硫脲溶解于甲醇溶液中，加入与2，6-吡啶缩氨基硫脲摩尔比为1：1的金属铋盐，回流反应得到金属铋配合物。

所述步骤(1)中的回流反应时间为5.5～6.5h，反应温度为85～90℃。

所述步骤(1)中加入醋酸或盐酸增加反应进度。

所述步骤(2)中的回流反应时间为1.5～2h，反应温度为85～90℃。

所述步骤(2)中的金属铋盐为Bi(NO₃)₃·5H₂O。

所述Bi(NO₃)₃·5H₂O预先经浓硝酸溶解后用甲醇稀释。

本发明的一种用于治疗肿瘤的金属铋配合物的应用，所述金属铋配合物用于制备治疗肿瘤的药物。

本发明体外抗癌活性评估分别选用人肺癌细胞A549和H460细胞株作为评价对象，裸鼠体内抗癌活性评估选取A549细胞作为评价对象。通过一系列半抑制量(IC50)测定、细胞单克隆形成、细胞迁移能力观察和细胞凋亡检测等体外生物学实验，以及裸鼠体内肿瘤模型药物治疗实验，表明该金属有机药物具有较强的抗癌活性。可通过诱导肿瘤细胞凋亡的方式发挥抗癌作用，且该金属有机药物在动物模型体内实验显示出较强的、持久的抗肿瘤效应。

实验小鼠为Babl/c裸鼠，经右肩皮下接种人肺癌细胞A549，每只小鼠接种2×10⁶个细胞(0.2mlPBS)，接种10天后分组治疗，实验对照组注射生理盐水，实验组隔天腹腔给药和定期测量肿瘤体积大小和生长情况。利用游标卡尺和小动物活体成像仪动态监测皮下肿瘤经该金属有机药物治疗后的生长情况。

有益效果

本发明的金属铋配合物与顺铂或同族其他元素抗肿瘤药物相比，毒性最小，化学性质较稳定，无需严苛的储存条件，合成和储存方法简单，抗癌活性较强且持久，价格相对低廉，具有良好的应用前景。

附图说明

图1为金属铋配合物的反应方程式；

图2为体外半抑制量(IC50)测定结果；

图3为体外细胞单克隆形成结果；

图4A为体外A549细胞迁移能力评估结果；

图4B为体外H460细胞迁移能力评估结果；

图5A为体外A549细胞凋亡流式细胞仪检测结果；

图5B为体外H460细胞凋亡流式细胞仪检测结果；

图5C为体外A549和H460细胞凋亡Hoechst染色结果；

图6A为Babl/c裸鼠肿瘤模型药物治疗结果，其中，左图为治疗第0天活体成像图，右图为治疗第28天活体成像图；

图6B为药物治疗后不同天数肿瘤生长曲线；

图6C为药物治疗后肿瘤重量图；