[发明专利]基于综合毒性作用模式分类构建的QSAR模型预测有机化合物对大型蚤急性毒性的方法

说明书

技术领域

本发明涵盖一种综合毒性作用模式分类方法，以及基于这种分类方法建立定量构效关系模型(QSAR)预测有机化合物对大型蚤急性毒性的方法，属于生态风险评价测试策略领域。

背景技术

欧盟发布的REACH法规(Registration,Evaluation,Authorization and Restriction of Chemicals)要求进入欧盟市场的所有化学品需要进行预防性管理，并计划对进入欧盟市场每年超过1吨的化学品进行毒性评估。然而，这项任务面临着巨大的挑战，一方面目前的化学品信息非常缺失，例如根据欧盟商品化的化学品清单，既有化学品和新化学品总数已达132,119种，但仅有2198种化学品具有实验测试的急性毒性数据。另一方面，传统的测试方法耗费大量的人力物力，时间滞后，而且违反动物保护的“3R”原则。因此，欧盟和美国都提倡采用一些预测技术来弥补化学品管理中的数据缺失。QSAR能够通过计算化学品的特征参数对现有和尚未投入使用的化学品的毒理学效应进行预测和评价，有助于化学品的管理和风险评价。经济合作与发展组织(OECD)于2007年提出了QSAR模型发展和使用准则，符合该准则的QSAR模型可以应用于化学品风险评价、筛选和优先控制等管理。

化合物的毒性取决于两个过程:一是污染物透过生物膜并到达作用靶点的过程，二是污染物在作用靶点与生物大分子之间的相互作用过程。因此，认识毒性作用模式(Mode of Action,MOA)是建立毒理学效应QSAR模型的基础和前提。目前研究者提出了几种毒性作用模式，文献“Chemosphere.1992,25(4):471-491”总结了化合物的毒性作用模式及其结构特征，将毒性作用模式分为四类，并依据化合物的结构提出了较详细的分类规则。“Quantitative Structure-Activity Relationships.2001,19(6):581-598”将化合物分为基线毒性和过量毒性，并结合了化合物结构和一些理化性质提出了分类规则。“Chemical Research in Toxicology.2005,18(3):536-555”基于大型蚤急性毒性数据，采用结构预警对化合物进行分类，以区分基线毒性和过量毒性化合物，进而筛选优先测试的化合物。“Environmental Toxicology and Chemistry.1997,16(5):948-967”使用大量的毒性数据，从剂量-反应关系、联合毒性反应、鱼类急性毒性综合症(FATS)等方面研究鱼的毒性作用模式，并将毒性作用模式分为八类。“Aquatic toxicology.2015,161:102-107”基于MOA提出了一个涵盖6大类，31小类的分类规则。目前提出的几种MOA分类方法各有优势和不足，因此本研究将几种MOA分类方法的优势结合，从构建QSAR模型出发，发展了一个综合的毒性作用模式分类方法，最终将化合物分为三类，分别为麻醉剂化合物，反应活性化合物，特殊反应活性化合物。