[发明专利]一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备的泮托拉唑钠化合物及其制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备的泮托拉唑钠化合物及其制剂。

背景技术

泮托拉唑钠是一种质子泵抑制剂，化学名为5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐。由瑞士Nycomed Pharma公司研制开发，1994年首次在德国和墨西哥上市，临床主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡等消化系统疾病。泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，作用原理为在胃壁细胞的酸性环境下被激活为环次磺胺，再特异性地与质子泵(即HtK+-ATP酶)上的巯基以共价键结合，使其丧失泌酸功能。较以往产品选择性更好，抑酸作用强而持久，不良反应和药物相互作用少。

泮托拉唑钠由于有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响，尤其在酸性条件时，泮托拉唑钠化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，从而限制了泮托拉唑钠临床应用。

为解决上述问题，制备一种具有良好纯度特别是一些特定杂质量较低且稳定的泮托拉唑钠化合物及其药物组合物显得尤为重要。

本发明主要针对以上问题，对晶体形成过程中温度、溶剂、外力、添加剂等因素充分考察的基础上，采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术得到了一种纯度高、吸湿性低、杂质含量低、稳定性好的泮托拉唑钠化合物，该合成步骤较以往的制备过程更注重合成过程中的试剂及参数的控制，步骤简单，使用的原料等均为价格便宜、无毒或低毒产品，适于工业化规模生产。利用本发明中所述的化合物制备成的制剂，制备过程简单，不需任何赋形剂，较以往产品具有更好的稳定性且副作用小。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种泮托拉唑钠化合物，该化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、吸湿性低、杂质含量低、稳定性好的特点。

本发明所述的泮托拉唑钠化合物制备包括下列步骤：

(1)将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-H-苯并咪唑溶于有机溶剂1中，搅拌溶解后，于室温条件下依次缓慢加入NaOH水溶液和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，反应，减压蒸除有机溶剂1，残余物用有机溶剂2萃取，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂2，粗品用混合溶剂二氯乙烷和甲基叔丁基醚重结晶，于30℃真空干燥得中间体1。

(2)将中间体1搅拌溶解于有机溶剂1中，升温加入氧化剂和水，反应，减压蒸除有机溶剂1，用有机溶剂2萃取残余物，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂2。用混合溶剂二氯乙烷和甲基叔丁基醚重结晶，于30℃真空干燥得中间体2。

(3)将中间体2缓慢加入过氧化氢水溶液中搅拌溶解，反应，过滤，滤液真空干燥，干燥物用有机溶剂2溶解，反应，过滤，滤饼于30℃真空干燥得泮托拉唑钠粗品。

(4)将泮托拉唑钠粗品溶于水，用氢氧化钠调节pH值，搅拌，过滤，用水洗涤，向固体中加入有机溶剂1溶解，用D101大孔树脂吸附，用有机溶剂2洗脱，洗脱液于30℃真空干燥得泮托拉唑钠。

优选地，上述制备方法中，所述有机溶剂1和有机溶剂2为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚或DMF中的两种。更优选地，有机溶剂1为乙醇，有机溶剂2为二氯甲烷。

优选地，上述制备方法中，所述混合溶剂为二氯乙烷:甲基叔丁基醚＝2～4:1(V/V)。

优选地，上述制备方法中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、硼酸钠、叔丁基过氧化氢、二乙酰丙酮氧化钒或硫酸氢钾，更优选地为硼酸钠。

优选地，上述制备方法中，所述干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠或活性氧化铝，更优选地为无水硫酸钠。

优选地，上述制备方法中，所述步骤1中反应条件为30～40℃搅拌反应1.5～2小时。

优选地，上述制备方法中，所述步骤2中反应条件为45℃搅拌反应1～2小时。

优选地，上述制备方法中，所述步骤3中反应条件为18～25℃反应2～3小时。

优选地，上述制备方法中，所述步骤4中调节pH至5～7。